青年甲狀腺功能亢進(jìn)癥并發(fā)反復(fù)腦梗死一例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊紅彥 ，張穎 ，陳盼盼 ，黎敏 ，傅曉鳳 ，王雪貞

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指多種原因?qū)е履X部供血不足、局部腦組織缺氧/缺血性壞死而引起的以神經(jīng)功能缺損癥狀為主的臨床綜合征。青年腦梗死通常指18～45歲患者出現(xiàn)的腦梗死，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，45歲以下青年腦梗死占全部腦卒中的10%～20%［1-2］，因此青年腦梗死已引起越來越多學(xué)者關(guān)注。青年腦梗死的發(fā)生涉及多種病理生理機(jī)制，而查找危險(xiǎn)因素、明確病因?qū)ζ漕A(yù)防及治療具有非常重要的意義。

本文要點(diǎn)：

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是甲狀腺合成或分泌過多甲狀腺激素而引起的以神經(jīng)、消化、循環(huán)等系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)和代謝率增高為主要表現(xiàn)的一組疾病的總稱。臨床上甲狀腺功能亢進(jìn)癥以甲狀腺腫大、高代謝癥候群、突眼癥、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主要特征，但其引起的腦梗死特別是反復(fù)青年腦梗死較為罕見。了解甲狀腺功能亢進(jìn)癥并發(fā)腦梗死的機(jī)制及危險(xiǎn)因素對指導(dǎo)臨床治療和預(yù)防具有重要意義。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是一種甲狀腺毒癥，指甲狀腺分泌過多甲狀腺激素或其他原因?qū)е掠坞x甲狀腺素增多而造成的神經(jīng)、消化、循環(huán)等系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)和代謝率增高。目前，關(guān)于青年甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者并發(fā)腦梗死的研究報(bào)道較少見，相關(guān)發(fā)病機(jī)制亦未明確。本文報(bào)道了1例青年甲狀腺功能亢進(jìn)癥并發(fā)反復(fù)腦梗死患者，并進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以總結(jié)其臨床特征及發(fā)病機(jī)制等，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例簡介

患者，女，29歲，因“左上肢麻木無力4 d，加重1 d”于2015-02-09首次入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院?；颊呷朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)左上肢麻木無力，尚能持物，1 d前左上肢麻木較前加重，為求系統(tǒng)診療而就診于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，門診以“肢體麻木無力、原因待查”收入院。查體：血壓為165/84 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率為 116次/min，意識清，言語流利，左側(cè)鼻唇溝淺，左側(cè)口角略低，伸舌左偏，左側(cè)肢體肌力為4級，左上肢針刺痛覺減退，左側(cè)共濟(jì)運(yùn)動欠穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)Babinski征（+），左側(cè)Pessep征（+），美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分為3分。顱腦磁共振成像（MRI）檢查結(jié)果：右側(cè)基底核、右側(cè)放射冠、右側(cè)半卵圓中心及右額葉區(qū)急性腦梗死灶。頭頸部磁共振血管成像（MRA）檢查結(jié)果：右側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、右側(cè)大腦前動脈A1段、右側(cè)大腦中動脈異常，考慮狹窄、閉塞；左側(cè)頸內(nèi)動脈終段管腔局限性明顯狹窄（見圖1）。經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查結(jié)果：右側(cè)大腦中動脈、大腦前動脈及頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞，左側(cè)大腦中動脈近端、大腦前動脈或頸內(nèi)動脈末端狹窄。甲狀腺超聲檢查結(jié)果：甲狀腺彌漫性增大，實(shí)質(zhì)回聲不均，血流豐富，流速增高，符合甲狀腺功能亢進(jìn)癥表現(xiàn)。甲狀腺功能指標(biāo)：游離三碘甲狀腺原氨酸為46.16 pmol/L（參考范圍：2.80～7.10 pmol/L），游離甲狀腺素＞100 pmol/L（參考范圍：12～22 pmol/L），促甲狀腺激素為0.006 mU/L（參考范圍：0.270～4.200 mU/L），抗甲狀腺球蛋白抗體為1 651.0 U/ml（參考范圍：0～1.5 U/ml），甲狀腺過氧化物酶抗體為170.0 U/ml（參考范圍0～34.0 U/ml）。心電圖檢查結(jié)果：竇性心動過速；中度ST段壓低。

圖1 患者第1次顱腦MRI及頭頸部MRA檢查結(jié)果Figure 1 The first craniocerebral MRI and head and neck MRA examination results of the patient

診斷：（1）腦梗死；（2）甲狀腺功能亢進(jìn)癥；（3）顱內(nèi)動脈狹窄。明確診斷后給予患者抗血小板聚集、改善循環(huán)治療，同時(shí)使用甲巰咪唑10 mg/次、3次/d控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥，10 d后患者NIHSS評分為3分、癥狀好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)采用抗甲狀腺藥物治療；3個(gè)月后隨訪患者癥狀完全消失，NIHSS評分為0分；1年后患者自行停用抗甲狀腺藥物。

2017-11-16，患者因“大小便失禁1 d”而再次入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（距離上次住院時(shí)間為2年9個(gè)月）?；颊呷朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)大小便失禁，無肢體活動障礙及言語不清，為求系統(tǒng)診療而就診于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，門診以“大小便失禁”收入院。查體：血壓為129/63 mm Hg，心率為83次/min，意識清，言語流利，甲狀腺Ⅱ度腫大、質(zhì)軟、無結(jié)節(jié)感、無壓痛，NIHSS評分為0分。顱腦MRI檢查結(jié)果：右側(cè)大腦半球軟化灶形成，左側(cè)額葉急性腦梗死灶。頭頸部MRA檢查結(jié)果：右側(cè)頸內(nèi)動脈、右側(cè)大腦前動脈、右側(cè)大腦中動脈未見明顯顯影，考慮狹窄、閉塞；左側(cè)頸內(nèi)動脈起始段粥樣硬化斑塊形成，遠(yuǎn)端管腔狹窄（見圖2），建議行頭頸部CT血管造影（CTA）或數(shù)字減影血管造影（DSA）。甲狀腺超聲檢查結(jié)果：甲狀腺彌漫性增大，血流較豐富，流速增高，符合甲狀腺功能亢進(jìn)癥表現(xiàn)；甲狀腺雙葉低回聲結(jié)節(jié)。甲狀腺功能指標(biāo)：游離三碘甲狀腺原氨酸為46.43 pmol/L，游離甲狀腺素＞100 pmol/L，促甲狀腺激素＜0.005 mU/L，抗甲狀腺球蛋白抗體為1 051.0 U/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體為180.7 U/ml。既往史：腦梗死、高血壓病史2年，否認(rèn)糖尿病病史。

圖2 患者第2次顱腦MRI及頭頸部MRA檢查結(jié)果Figure 2 The second craniocerebral MRI and head and neck MRA examination results of the patient

診斷：（1）腦梗死；（2）甲狀腺功能亢進(jìn)癥；（3）腦動脈狹窄；（4）高血壓（2級，很高危）。明確診斷后給予患者抗血小板聚集、改善循環(huán)治療，同時(shí)使用甲巰咪唑10 mg/次、3次/d控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥，6 d后患者大小便恢復(fù)正常，病情較穩(wěn)定；為進(jìn)一步控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥，請內(nèi)分泌科醫(yī)師會診并轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科進(jìn)行系統(tǒng)診療，排除服碘禁忌證后給予服碘治療及甲巰咪唑等藥物治療；26 d后患者癥狀好轉(zhuǎn)出院并繼續(xù)采用抗甲狀腺藥物治療；1個(gè)月后隨訪患者癥狀完全消失；3個(gè)月后患者自行停用抗甲狀腺藥物。

2019-01-02，患者因“右側(cè)肢體無力2 d”而又一次入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（距離上次住院時(shí)間為1年2個(gè)月）?；颊呷朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，上肢不能抬起及持物，下肢行走拖曳，為求系統(tǒng)診療而就診于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，門診以“腦梗死”收入院。查體：血壓為133/74 mm Hg，心率為127次/min，意識清，言語流利，伸舌偏右，右側(cè)上肢肌力為0級、肌張力減低，右側(cè)下肢肌力為3級、肌張力正常，雙側(cè)腱反射（+++），右側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)不合作，雙側(cè)Babinski征（+），雙側(cè)Chaddock征（+），下腹部可見一長約12 cm的剖宮產(chǎn)手術(shù)瘢痕、無滲血、滲液、切口愈合可，NIHSS評分為7分。顱腦MRI檢查結(jié)果：左側(cè)額葉、左側(cè)頂葉急性腦梗死灶；雙側(cè)額葉、右側(cè)放射冠軟化灶；頭頸部MRA檢查結(jié)果：雙側(cè)頸內(nèi)動脈及右側(cè)大腦前動脈、右側(cè)大腦中動脈未見顯影（見圖3），考慮閉塞、煙霧?。拷ㄗh行頭頸部CTA或DSA。頸動脈、椎動脈及雙側(cè)鎖骨下動脈超聲檢查結(jié)果：右側(cè)頸動脈內(nèi)中膜不均勻增厚；左側(cè)頸內(nèi)動脈中遠(yuǎn)端閉塞或極重度狹窄；右側(cè)頸內(nèi)動脈起始段以遠(yuǎn)閉塞或極重度狹窄；雙側(cè)頸外動脈、雙側(cè)椎動脈、雙側(cè)鎖骨下動脈均呈明顯低阻力頻譜。TCD檢查結(jié)果：雙側(cè)頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞不除外（右側(cè)為著，右側(cè)眼動脈側(cè)支循環(huán)開放）；左側(cè)大腦中動脈近端或頸內(nèi)動脈末端及大腦前動脈狹窄；左側(cè)大腦后動脈狹窄或代償性改變；右側(cè)椎動脈狹窄不除外；可能符合煙霧病TCD改變。甲狀腺彩超檢查結(jié)果：甲狀腺彌漫性病變，血流豐富，流速增高。腦DSA檢查結(jié)果：左側(cè)頸內(nèi)動脈近端萎縮變細(xì)，遠(yuǎn)端止于眼動脈，顯影延遲；右側(cè)頸內(nèi)動脈發(fā)出1 cm后閉塞；左側(cè)后交通動脈開放，供血左側(cè)頸內(nèi)動脈末端及左側(cè)大腦中動脈、大腦前動脈，顯影略延遲；右側(cè)大腦后動脈發(fā)出分支，供血右側(cè)大腦中動脈區(qū)（見圖4）。心電圖檢查結(jié)果：竇性心動過速。甲狀腺功能指標(biāo)：游離三碘甲狀腺原氨酸為10.28 pmol/L，游離甲狀腺素為28 pmol/L，促甲狀腺激素＜0.005 mU/L，抗甲狀腺球蛋白抗體為146.4 U/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體為56.7 U/ml。

圖3 患者第3次顱腦MRI及頭頸部MRA檢查結(jié)果Figure 3 The third craniocerebral MRI and head and neck MRA examination results of the patient

圖4 患者腦DSA檢查結(jié)果Figure 4 Brain DSA examination results of the patient

診斷：（1）腦梗死；（2）顱內(nèi)動脈狹窄；（3）甲狀腺功能亢進(jìn)癥；（4）高血壓（3級，很高危）；（5）剖宮產(chǎn)術(shù)后。明確診斷后給予患者抗血小板聚集、改善循環(huán)治療，同時(shí)使用甲巰咪唑 10 mg/次、3次/d控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥，14 d后患者病情穩(wěn)定、NIHSS評分為4分、癥狀好轉(zhuǎn)出院并繼續(xù)采用甲狀腺藥物治療；20 d后患者因“一過性意識喪失”而入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，主要表現(xiàn)為突發(fā)意識喪失、口吐白沫、四肢抽搐，持續(xù)約10 min癥狀緩解，急診以“癲癇”收入院。既往史：腦梗死、高血壓病史4年，否認(rèn)糖尿病病史。診斷：（1）癲癇；（2）腦梗死；（3）甲狀腺功能亢進(jìn)癥；（4）顱內(nèi)動脈狹窄；（5）高血壓。明確診斷后給予患者抗血小板聚集、改善循環(huán)治療，同時(shí)使用甲巰咪唑 10 mg/次、3次/d控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥，使用丙戊酸鈉片 0.2 g/次、3次/d進(jìn)行抗癲癇治療，7 d后患者癥狀好轉(zhuǎn)出院；6個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能指標(biāo)，結(jié)果示游離三碘甲狀腺原氨酸為5.24 pmol/L，游離甲狀腺素為17 pmol/L，促甲狀腺激素為0.548 mU/L，甲狀腺過氧化物酶抗體為54.8 U/ml，遂停用抗甲狀腺藥物；8個(gè)月后隨訪患者遺留右側(cè)上肢無力，近端肌力為4級，遠(yuǎn)端肌力為3級，NIHSS評分為2分。

2 討論

腦卒中是一種異質(zhì)性疾病，涉及多種病理生理機(jī)制，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國每年新發(fā)腦卒中患者數(shù)量為150萬～200萬，其中將近70%為缺血性腦卒中［3］，而在全球范圍內(nèi)，缺血性腦卒中患病率為299/10萬［4］。甲狀腺激素是由甲狀腺分泌的，可從多方面調(diào)節(jié)人體新陳代謝和生長發(fā)育，而甲狀腺功能亢進(jìn)癥主要由甲狀腺分泌過多的甲狀腺激素導(dǎo)致。近年大量研究表明，甲狀腺功能亢進(jìn)癥可導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率升高［5］。李燦錐等［6］進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于腦卒中與甲狀腺功能亢進(jìn)癥關(guān)系的Meta分析結(jié)果顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是甲狀腺功能正常者的1.35倍。DEKKERS等［7］研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及患者病死率在確診甲狀腺功能亢進(jìn)癥后3個(gè)月內(nèi)最高。甲狀腺功能亢進(jìn)癥并發(fā)缺血性腦卒中的機(jī)制較復(fù)雜，筆者通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)認(rèn)為其主要與自身免疫性因素和代謝性因素有關(guān)。

2.1 自身免疫性因素 免疫功能紊亂可導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生及與甲狀腺免疫刺激相關(guān)的T細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而引起細(xì)胞增殖、血管調(diào)節(jié)異常及血管壁炎性反應(yīng)。有研究表明，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎性反應(yīng)在Takayasu動脈炎的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，而由血管炎引起的血栓形成會導(dǎo)致Takayasu動脈炎并引發(fā)缺血性腦卒中［8］；甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血漿血管性血友病因子水平升高提示其內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與血小板聚集性增強(qiáng)、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)［9-10］；甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者存在血液高凝性，而纖溶不足、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙均可能導(dǎo)致血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高［11］；在缺血性腦卒中動物模型中，總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）和總甲狀腺激素（T4）可通過刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞脂肪酸氧化而抑制細(xì)胞凋亡，減輕與興奮性相關(guān)的氨基酸毒性、炎性反應(yīng)并增加ATP的產(chǎn)生［12-13］。此外，還有研究表明甲狀腺抗體升高與顱內(nèi)動脈狹窄相關(guān)［14］。MOODLEY等［15］研究證實(shí)大腦血管內(nèi)存在甲狀腺自身抗體的抗原靶點(diǎn)，提示甲狀腺自身免疫可能會引發(fā)顱內(nèi)血管炎癥。本例患者3次入院行甲狀腺功能指標(biāo)檢測均顯示甲狀腺過氧化物酶抗體超出參考范圍，具有臨床意義。鑒于已有研究表明升高的甲狀腺自身抗體尤其是甲狀腺過氧化物酶抗體除與甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者顱內(nèi)狹窄的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)外，還與急性缺血性腦卒中患者頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)［16-17］，因此可以認(rèn)為自身免疫性因素在青年甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。

2.2 代謝性因素 一方面，過多的甲狀腺激素不僅會過度刺激新陳代謝、增加組織能量消耗及對氧氣的需求量，還會增強(qiáng)交感神經(jīng)活動并使兒茶酚胺反應(yīng)性增強(qiáng)，進(jìn)而引起腦血管痙攣或收縮［18］、腦供血不足、腦組織損傷等；另一方面，甲狀腺激素可通過調(diào)節(jié)血脂代謝而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。已有研究表明，低密度脂蛋白（LDL）受體基因的啟動子包含甲狀腺激素反應(yīng)元件，可促進(jìn)游離三碘甲狀腺原氨酸增加LDL受體的表達(dá)及LDL的清除率［19］；此外，血清游離三碘甲狀腺原氨酸水平還與動脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)，易引起頸動脈及其他動脈狹窄或閉塞，進(jìn)而加劇腦組織缺血、梗死［20］。RASTOGI等［21］通過甲狀腺功能亢進(jìn)癥大鼠局灶性缺血模型發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血再灌注后神經(jīng)功能缺損程度增加，且腦梗死灶體積隨甲狀腺激素水平升高而逐漸增大。本例患者3次入院行甲狀腺功能指標(biāo)檢測均顯示游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素超出參考范圍，具有臨床意義，3次入院行顱腦MRI檢查結(jié)果均顯示大面積腦梗死，而顱腦及頸部MRA檢查結(jié)果均提示腦動脈狹窄或閉塞。因此，青年甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者腦梗死的發(fā)生和發(fā)展可能也有代謝性因素的參與。

需要指出的是，TSAI等［22］研究證實(shí)甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者堅(jiān)持服用抗甲狀腺功能亢進(jìn)癥藥物可降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；SHAH等［23］研究表明，甲狀腺功能亢進(jìn)癥可促進(jìn)腦梗死進(jìn)展，而積極治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥可有效緩解腦梗死患者神經(jīng)功能缺損癥狀并預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)。本例患者反復(fù)發(fā)生了3次腦梗死，其原因可能與自行停用抗甲狀腺藥物、甲狀腺功能亢進(jìn)癥控制不良有關(guān)，而積極有效地控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥可能是此類患者防治腦梗死及改善預(yù)后的關(guān)鍵。

總之，甲狀腺功能亢進(jìn)癥與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展存在一定相關(guān)性，但目前關(guān)于甲狀腺功能亢進(jìn)癥并發(fā)腦梗死的病例較少見、臨床經(jīng)驗(yàn)有限，相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚未明確，而對于甲狀腺功能亢進(jìn)癥并發(fā)腦梗死患者，進(jìn)行長期隨訪以了解其自然病史非常必要，同時(shí)積極查找病因、明確發(fā)病機(jī)制并及早進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)等問題亟待解決，需加以重視。

作者貢獻(xiàn)：楊紅彥進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)并撰寫論文；楊紅彥、張穎、陳盼盼進(jìn)行文章修改；楊紅彥、張穎、陳盼盼、黎敏、傅曉鳳進(jìn)行病例資料收集；黎敏、傅曉鳳負(fù)責(zé)隨訪及英文修訂；王雪貞指導(dǎo)論文撰寫與修改，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。