糖尿病血液透析患者透析過程中低血糖發(fā)生情況及其影響因素研究

年素娟，李惠莉，李兒，嚴(yán)明霞

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和人們物質(zhì)生活水平提高，近年來全球范圍內(nèi)糖尿病發(fā)病率不斷升高。據(jù)統(tǒng)計，目前全世界約4.63億人患有糖尿病，預(yù)計到2030年全世界糖尿病患者數(shù)量將增加至5.78億人，到2045年將增加至7.00億人［1］。有研究表明，近年來全球范圍內(nèi)包括糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）和非糖尿病腎病（non diabetic renal disease，NDRD）在內(nèi)的糖尿病合并腎病患者數(shù)量逐年增多［2］，并隨著病情加重而不斷發(fā)展為終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）。血液透析（hemodialysis，HD）是維持ESRD患者生命的一種安全、可靠的腎臟替代療法，國外一項調(diào)查結(jié)果顯示，43.7%的HD患者合并糖尿病［3］。糖尿病HD患者透析過程中易發(fā)生低血糖，尤其是無癥狀性低血糖，而低血糖是妨礙糖尿病患者血糖控制達標(biāo)的主要原因，因此分析糖尿病HD患者透析過程中發(fā)生低血糖的影響因素對于提高此類患者血糖控制效果具有重要意義。本研究旨在分析糖尿病HD患者透析過程中低血糖發(fā)生情況及其影響因素，以期為臨床采取有針對性的低血糖防控措施提供參考，現(xiàn)報道如下。

本研究背景：

血液透析是搶救急/慢性腎衰竭、中毒患者的有效措施，而在透析過程中低血糖較常見且起病隱匿、癥狀復(fù)雜多樣、易誤診，若發(fā)現(xiàn)不及時或處理不當(dāng)則會導(dǎo)致不可逆性腦組織損傷甚至危及患者生命安全。糖尿病患者血液透析過程中血糖波動大，低血糖尤其是無癥狀性低血糖發(fā)生率較高，但目前關(guān)于糖尿病血液透析患者透析過程中發(fā)生低血糖影響因素的研究報道較少。

本研究創(chuàng)新性及價值：

本研究以糖尿病血液透析患者為研究對象，通過單因素分析和多元有序Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡增大、用藥依從性差、照顧能力差、血糖平均值＜8.91 mmol/L是糖尿病血液透析患者透析過程中發(fā)生低血糖的危險因素，而體質(zhì)指數(shù)增大、血糖變異系數(shù)＜0.26是保護因素，這為臨床針對此類患者開展有效管理、干預(yù)提供了參考依據(jù)，有利于減少低血糖的發(fā)生、促進糖尿病血液透析患者管理規(guī)范化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年12月在杭州市西溪醫(yī)院血透中心行HD的糖尿病患者86例，其中男55例，女31例；年齡29～90歲，平均年齡（65.1±11.3）歲；糖尿病病程1～40年，平均糖尿病病程（9.8±6.8）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2018年美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即滿足以下3項中任意一項：①空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；②空腹葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h血糖≥11.1 mmol/L；③糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%［4］；（2）年齡＞18歲；（3）每周行3次HD；（4）具備HD指征，即估算腎小球濾過率（eGFR）＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥且經(jīng)過藥物治療等不能有效控制者可酌情提前開始HD，如血容量過多（涉及急性心力衰竭、頑固性高血壓）、高鉀血癥、代謝性酸中毒、高磷血癥、貧血、體質(zhì)量明顯下降、營養(yǎng)狀態(tài)惡化尤其是伴有惡心、嘔吐等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重感染、心力衰竭、活動性肝炎、不穩(wěn)定型心絞痛、腫瘤；（2）臨床資料不完整；（3）中途因死亡、轉(zhuǎn)院等而退出本研究；（4）自行退出。本研究經(jīng)杭州市西溪醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者接受常規(guī)治療、血糖控制治療，其中常規(guī)治療包括降壓、糾正貧血、糾正鈣磷代謝紊亂等；血糖控制治療指由針對糖尿病HD患者組建的血糖管理小組根據(jù)患者具體情況制定個體化用藥方案，并在HD前進行血糖監(jiān)測及針對性宣教。HD方案：采用瑞典金寶公司AK96、AK200型透析機，金寶公司Polyflux17L、14L及Cleareva300、400透析器，無糖碳酸氫鹽透析液；透析液Na+濃度為135～140 mmol/L，溫度為36.5～37.0 ℃，血流量為200～300 ml/min，透析液流量為500 ml/min；每周透析3次，每次持續(xù)4 h。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 收集所有患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、婚姻狀況、工作狀況、醫(yī)保類型、子女情況、文化程度、DN發(fā)生情況、糖尿病病程、收縮壓、誘導(dǎo)HD情況（開始HD前3個月）、HD方式（低通量、高通量）；計算體質(zhì)指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。

1.3.2 生化指標(biāo) 所有患者HD當(dāng)日至少空腹8 h后進行生化指標(biāo)檢查，包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、尿酸（UA）、血紅蛋白（Hb）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、白蛋白（Alb）。

1.3.3 用藥依從性 采用中文版Morisky用藥依從性量表評價所有患者用藥依從性；該量表共包括8個條目，總分0～8分，總分越高表明受試者用藥依從性越好，以8分為用藥依從性良好，6～7分為用藥依從性一般，＜6分為用藥依從性差［5］。中文版Morisky用藥依從性量表信效度良好，Cronbach's α系數(shù)為0.65，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）為 0.80［5］。

1.3.4 照顧能力 通過中文版家庭照顧者照顧能力量表（family caregiver task inventory，F(xiàn)CTI）和糖尿病患者自我管理行為量表評價所有患者照顧能力，照顧能力良好指以上兩個量中任一個量表評價結(jié)果為良好，照顧能力一般指以上兩個量表中任一個量表評價結(jié)果為一般，照顧能力差指以上兩個量中評價結(jié)果均為差。

1.3.4.1 中文版FCTI 中文版FCTI由李麗棠于2001年翻譯而成，Cronbach's α系數(shù)為0.93，重測信度為0.87，效度為0.79［6］。中文版FCTI共包括5個分量表，即適應(yīng)照顧角色、應(yīng)變及提供協(xié)助、處理個人情緒需要、評估家人及社區(qū)資源、調(diào)整個人生活與照顧上的需求；每個分量表包含5個條目，每個條目分為不困難、困難、極困難3個選項，采用Likert 3級計分法依次計0、1、3分，評分越高表明受試者照顧困難越多；以各條目平均分≤1分為照顧能力良好，1～2分為照顧能力一般，＞2 分為照顧能力差［7］。

1.3.4.2 糖尿病患者自我管理行為量表 糖尿病患者自我管理行為量表內(nèi)容效度為0.89，Cronbach's α系數(shù)為0.80。糖尿病患者自我管理行為量表共包括6個維度（含36個條目），即飲食管理（含7個條目）、運動管理（含5個條目）、藥物治療（含6個條目）、血糖監(jiān)測（含7個條目）、并發(fā)癥監(jiān)測（含5個條目）、危險因素管理（含6個條目）；每個條目分為從不、偶爾、一般、經(jīng)常、總是5個選項，采用Likert 5級評分法依次計1、2、3、4、5分；各條目評分之和為總分，總分越高表明受試者自我管理能力越高；以各條目平均分＞3分為自我管理能力良好，2～3分為自我管理能力一般，＜2分為自我管理能力差［7］。

1.3.5 低血糖發(fā)生情況及血糖變異性 以患者首次在杭州市西溪醫(yī)院血透中心行HD為研究起點，由專人通過床邊檢驗（point-of-care testing，POCT）監(jiān)測其在研究開始后1個月12次HD過程中（上機30 min內(nèi)）血糖值（餐后血糖），所用儀器為美國Roche公司ACCUCheck血糖監(jiān)測儀。根據(jù)ADA、加拿大糖尿病學(xué)會及歐洲藥品管理局制定的最新標(biāo)準(zhǔn)，以血糖＜3.9 mmol/L（70 mg/dl）為低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。根據(jù)研究開始后1個月12次HD過程中血糖監(jiān)測結(jié)果計算血糖變異性指標(biāo)，包括血糖平均值（mean of blood sugar，MBG）和血糖變異系數(shù)（coefficient of variability of blood glucose，CVBG），其中CVBG=血糖標(biāo)準(zhǔn)差/MBG。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用非Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。糖尿病HD患者HD過程中發(fā)生低血糖的影響因素分析采用單因素分析和多元有序Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 低血糖發(fā)生情況 研究開始后1個月12次HD過程中共監(jiān)測86例患者血糖1 032次，其中40例未發(fā)生低血糖（未發(fā)組），24例發(fā)生1次低血糖（偶發(fā)組），22例發(fā)生≥2次低血糖（常發(fā)組），低血糖發(fā)生率為53.5%（46/86）；46例發(fā)生低血糖者共發(fā)生低血糖80次，其中男50次、女30次，45～60歲者12次，＞60歲者68次。

2.2 單因素分析 三組患者性別、婚姻狀況、工作狀況、醫(yī)保類型、DN發(fā)生率、糖尿病病程、收縮壓、誘導(dǎo)HD情況、HD方式、TG、TC、LDL、HDL、hs-CRP、UA、Hb、BUN、Scr、Alb比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者年齡、BMI、子女情況、文化程度、用藥依從性、照顧能力、MBG、CVBG比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 糖尿病HD患者透析過程中發(fā)生低血糖影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of influential factors of hemodialysis-induced hypoglycemia in diabetes mellitus patients undergoing hemodialysis

2.3 多元有序Logistic回歸分析 以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)及hs-CRP為自變量（賦值見表2），以低血糖發(fā)生情況（賦值：未發(fā)=1，偶發(fā)=2，常發(fā)=3）為因變量進行多元有序Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡增大、用藥依從性差、照顧能力差、MBG＜8.91 mmol/L是糖尿病HD患者透析過程中發(fā)生低血糖的危險因素，而BMI增大、CVBG＜0.26是保護因素（P＜0.05，見表3）。

表2 糖尿病HD患者透析過程中發(fā)生低血糖影響因素的多元有序Logistic 回歸分析的自變量賦值Table 2 Independent variable assignment for multiple ordinal Logistic regression analysis of influential factors of hemodialysis-induced hypoglycemia in diabetes mellitus patients undergoing hemodialysis

表3 糖尿病HD患者透析過程中發(fā)生低血糖影響因素的多元有序Logistic 回歸分析Table 3 Multiple ordinal Logistic regression analysis of influential factors of hemodialysis-induced hypoglycemia in diabetes mellitus patients undergoing hemodialysis

3 討論

3.1 糖尿病HD患者透析過程中低血糖發(fā)生情況 一項大樣本量觀察性研究表明，高血糖、低血糖（＜5.55 mmol/L）均與糖尿病HD患者死亡率升高有關(guān)［9］。美國一項橫斷面研究結(jié)果顯示，約28%的采用胰島素治療的2型糖尿病患者會被確診為低血糖，約10%的患者會發(fā)生低血糖事件，平均每周低血糖發(fā)生率約為7%，其原因主要與糖尿病病程、降糖治療方法（是否使用胰島素）等有關(guān)［10］。本研究通過在研究開始后1個月12次HD過程中（上機30 min內(nèi)）進行血糖（餐后血糖）監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，86例糖尿病HD患者中24例發(fā)生1次低血糖，22例發(fā)生≥2次低血糖，低血糖發(fā)生率為53.5%（46/86），平均每周低血糖發(fā)生率為13.4%（46/86/4），高于上述橫斷面研究結(jié)果；共監(jiān)測血糖1 032次，發(fā)現(xiàn)低血糖80次，占比約為7.75%。

3.2 糖尿病HD患者透析過程中發(fā)生低血糖的原因 葡萄糖是小分子物質(zhì)，易在透析過程中丟失，繼而誘發(fā)低血糖［11］；胰島素是大分子物質(zhì)、不易被HD清除，而外源性胰島素更依賴腎臟清除，但糖尿病并ESRD患者存在“耗竭性糖尿病”［9］、腎臟清除率下降，易導(dǎo)致外源性胰島素t1/2延長、體內(nèi)胰島素含量升高，進而引發(fā)低血糖；同時，部分糖尿病HD患者胰島素活性會在透析過程中恢復(fù)，繼而導(dǎo)致低血糖風(fēng)險升高［12］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病HD患者出現(xiàn)低血糖時升糖激素并無變化，提示其升糖能力受損［13］。

3.3 糖尿病HD患者透析過程中發(fā)生低血糖的影響因素 研究表明，頻發(fā)低血糖會對糖尿病HD患者預(yù)后及生活質(zhì)量產(chǎn)生影響［3］，透析過程中發(fā)生低血糖可導(dǎo)致紅細胞脆性增加并加重患者貧血程度［14］，而透析過程中反復(fù)多次發(fā)生低血糖則可導(dǎo)致腦細胞不可逆性病理改變及嚴(yán)重認知功能損傷［15］。因此，分析糖尿病HD患者透析過程中發(fā)生低血糖的影響因素具有重要臨床意義。本研究單因素分析結(jié)果顯示，三組患者年齡、BMI、子女情況、文化程度、用藥依從性、照顧能力、MBG、CVBG間存在統(tǒng)計學(xué)差異，提示年齡增大、BMI降低、無子女或多子女、文化程度低、用藥依從性差、照顧能力差、MBG降低、CVBG升高的糖尿病HD患者透析過程中易發(fā)生低血糖；進一步行多元有序Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡增大、用藥依從性差、照顧能力差、MBG＜8.91 mmol/L是糖尿病HD患者透析過程中發(fā)生低血糖的危險因素，而BMI增大、CVBG＜0.26是保護因素。

3.3.1 年齡 《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》指出，年齡（＞60歲）是2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的獨立危險因素［16］；HA等［17］研究結(jié)果顯示，老年糖尿病患者〔＞60歲，平均年齡為（69.5±10.9）歲〕重度低血糖事件發(fā)生率為87.5%（280/320）；孔玉俠等［18］研究表明，年齡≥60歲是門診2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的危險因素。本研究中常發(fā)組患者平均年齡為（70.5±10.7）歲，經(jīng)匯總分析發(fā)現(xiàn)＞60歲的老年患者中約64.4%（38/59）在1個月內(nèi)發(fā)生了至少1次低血糖，提示臨床應(yīng)格外重視＞60歲的糖尿病HD患者。筆者分析認為，年齡增大導(dǎo)致糖尿病HD患者透析過程中低血糖發(fā)生風(fēng)險升高的原因主要與老年患者對低血糖感知能力下降、照顧能力差、胃腸功能減弱、多種藥物作用及存在多種慢性病有關(guān)。

3.3.2 BMI BMI是反映人體消瘦、超重、肥胖狀態(tài)的重要指標(biāo)。孫中安等［19］研究發(fā)現(xiàn)，BMI越高則低血糖反應(yīng)閾值越大，相對不易發(fā)生低血糖，且即使發(fā)生低血糖后續(xù)癥狀也較輕；劉潔等［20］研究表明，在2型糖尿病患者中未發(fā)生低血糖者BMI大于發(fā)生低血糖者；ALGHAMDI等［21］研究結(jié)果顯示，在住院2型糖尿病患者中BMI偏低者易發(fā)生低血糖〔（28.80±7.00）kg/m2與（31.20±12.93）kg/m2〕。本研究結(jié)果顯示，未發(fā)組、偶發(fā)組、常發(fā)組患者BMI分別為（21.9±2.6）、（21.3±3.8）、（19.4±3.4）kg/m2，BMI越低的糖尿病HD患者透析過程中越容易發(fā)生低血糖，提示臨床為老年糖尿病HD患者制定降糖方案時應(yīng)考慮BMI對低血糖反應(yīng)閾值的影響。

3.3.3 用藥依從性、照顧能力差 研究表明，糖尿病HD患者透析過程中胰島素抵抗有所改善，周圍組織對胰島素敏感性增強，加之外源性胰島素等大分子物質(zhì)難以通過HD清除，因此胰島素用量不當(dāng)或未及時調(diào)整胰島素用量、用藥依從性差的患者極易在透析過程中發(fā)生低血糖［22］，而透析過程中降低胰島素用量則可減少低血糖的發(fā)生［23］。筆者分析認為，用藥依從性差導(dǎo)致糖尿病HD患者透析過程中低血糖發(fā)生風(fēng)險升高的主要原因與患者未遵照醫(yī)囑調(diào)節(jié)透析過程中胰島素用量有關(guān)，尤其是老年患者或自身對血糖控制要求較為嚴(yán)格者。

有調(diào)查結(jié)果顯示，在社區(qū)2型糖尿病患者中自我管理行為較差者近1周反復(fù)低血糖發(fā)生率約為21.3%（23/108）［24］；澳大利亞DAFNE研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病飲食教育能有效降低糖尿病患者HbA1c、體質(zhì)量及低血糖發(fā)生率，并明顯地提高患者生活質(zhì)量［25］；另有研究表明，家屬參與的糖尿病家庭管理模式有利于糖尿病患者自我管理行為的建立［26］。由于飲食、運動、用藥、血糖監(jiān)測、高/低血糖的預(yù)防及處理等照顧能力提高均有利于糖尿病患者血糖的控制，因此臨床還應(yīng)注意提高糖尿病HD患者照顧能力，并加強對患者及其家屬的糖尿病相關(guān)健康教育，從而平衡血糖控制與低血糖發(fā)生風(fēng)險，增加用藥依從性等，最終達到合理的血糖控制目標(biāo)。

3.3.4 MBG及CVBG 研究表明，透析前血糖較低的糖尿病患者血糖值在透析過程中呈逐漸下降趨勢，并以透析2 h后下降最為明顯，透析結(jié)束后1 h內(nèi)明顯回升［27］。BURMEISTER等［28］研究發(fā)現(xiàn)，低血糖發(fā)生風(fēng)險與透析前血糖有關(guān)，透析前血糖較低者〔平均血糖為（140.4±50.7）mg/dl〕與血糖較高者〔平均血糖為（277.7±91.0）mg/dl〕相比低血糖發(fā)生風(fēng)險明顯增高（P=0.005），本研究結(jié)果與之一致，但美國一項包含54 757例糖尿病HD患者的研究結(jié)果顯示，透析前血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl）者全因死亡率和心血管性死亡率高于透析前血糖為8.3～9.7 mmol/L（150～175 mg/dl）者［29］；日本透析治療協(xié)會（Japanese Society for Dialysis Therapy，JSDT）指南指出，透析前血糖不應(yīng)超過 10.0～11.1 mmol/L（180～200 mg/dl）［3］。

CVBG可在一定程度上反映血糖波動情況，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的評估血糖波動程度的指標(biāo)［30］。研究表明，血糖波動提示血糖控制不佳，會導(dǎo)致低血糖和高血糖發(fā)生風(fēng)險明顯升高，而低血糖和高血糖均是糖尿病HD患者不良臨床結(jié)局的獨立危險因素［3］。ABBATECOLA等［15］研究表明，血糖波動是2型糖尿病伴癡呆患者發(fā)生低血糖的危險因素之一。因此，糖尿病HD患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)分為兩部分，一是透析前血糖值合適，二是透析過程中血糖平穩(wěn)。

3.3.5 子女情況、文化程度、hs-CRP 孔玉俠等［18］研究發(fā)現(xiàn)，文化程度為小學(xué)及以下與門診2型糖尿病患者低血糖的發(fā)生有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，三組患者子女情況、文化程度存在統(tǒng)計學(xué)差異，但子女情況、文化程度均未進入多元有序Logistic 回歸方程，分析其原因為：本研究中多子女患者多為老年患者，而老年患者本身易發(fā)生低血糖；文化程度越高的患者自我管理能力、糖尿病相關(guān)知識掌握程度及知識接受能力越高，血糖控制效果相對較好。

微炎癥狀態(tài)主要表現(xiàn)為由單核細胞分泌的hs-CRP、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等促炎性因子增多，并非由微生物感染引起。研究表明，血糖控制不佳、hs-CPR升高是行維持性血液透析的糖尿病患者心血管事件累計發(fā)生風(fēng)險的獨立危險因素［31］。本研究單因素分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)三組患者hs-CRP存在統(tǒng)計學(xué)差異，雖將其作為自變量納入了多元有序Logistic回歸分析，但最終也未進入多元有序Logistic 回歸方程，分析其原因與本研究為單中心研究、樣本量較小、存在選擇性偏倚等有關(guān)。

綜上所述，近年來糖尿病患者及糖尿病HD患者逐漸增多，糖尿病HD患者透析過程中低血糖發(fā)生情況已成為臨床研究熱點之一，而對其影響因素進行分析具有重要臨床意義。綜合本研究數(shù)據(jù)、結(jié)果可知，糖尿病HD患者透析過程中低血糖發(fā)生率較高（為53.5%），年齡增大、用藥依從性差、照顧能力差、MBG＜8.91 mmol/L是糖尿病HD患者透析過程中發(fā)生低血糖的危險因素，而BMI增大、CVBG＜0.26是保護因素，因此建議臨床重視糖尿病HD患者的管理并加強透析過程中血糖監(jiān)測及健康教育，以避免或減少透析過程中低血糖的發(fā)生。

作者貢獻：年素娟進行文章的構(gòu)思與數(shù)據(jù)分析，撰寫論文；年素娟、李惠莉進行研究的設(shè)計與可行性，負責(zé)文章的質(zhì)量控制與審校；李兒進行論文修訂，負責(zé)文章的監(jiān)督管理；嚴(yán)明霞進行資料收集、整理。

本文無利益沖突。