2型糖尿病患者心臟代謝指數(shù)與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系研究

李彥彥，趙麗，鄧霞，朱轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，郭暢，夏虹，戴梅清，于凡，尹衛(wèi)，王東，楊玲，袁國躍

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，2型糖尿病（T2DM）及非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）等代謝性疾病的發(fā)生率逐年攀升，既往研究顯示，已診斷的T2DM患者NAFLD發(fā)生率為57%～80%［1］。最近一項Meta分析納入來自20個國家近5萬例T2DM患者，結(jié)果顯示全球T2DM患者NAFLD發(fā)病率約為55.5%，歐洲地區(qū)則高達(dá)68.0%［2］。T2DM與NAFLD的共存不僅促進(jìn)了肝臟疾病的進(jìn)展，更加重了T2DM患者肝臟和外周胰島素抵抗程度并加劇致動脈粥樣硬化性血脂異常，增加了T2DM患者心血管事件及腎臟病變等發(fā)生風(fēng)險［3-4］。因此，臨床應(yīng)充分重視T2DM合并NAFLD的及時篩查以便后續(xù)開展干預(yù)和治療［3］。近年來有研究提出心臟代謝指數(shù)（CMI）在糖尿病預(yù)測方面具有良好價值［5］，后續(xù)研究也指出CMI與動脈粥樣硬化、缺血性腦卒中、高血壓、左心室及腎功能異常等相關(guān)［6-7］，證明其在代謝性疾病篩查中具有一定意義。然而，目前尚無研究探討CMI與NAFLD的關(guān)聯(lián)，為此，本研究擬在T2DM患者中初步探討CMI和NAFLD的關(guān)系，以期為臨床工作者特別是基層醫(yī)務(wù)工作者快速篩查T2DM患者中的NAFLD高危者或進(jìn)行風(fēng)險評估提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年5月—2020年3月于江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院就診的T2DM患者501例，其中男276例（55.1%），女225例（44.9%）。T2DM患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。依據(jù)超聲檢查結(jié)果將患者分為NAFLD組以及非NAFLD組（non-NAFLD組）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾?、血吸蟲性肝病及肝硬化等；（2）過度飲酒（飲酒量：男性＞40 g/d、女性＞20 g/d持續(xù)5年，或＞80 g/d超過2周）；（3）存在糖尿病急性并發(fā)癥；（4）口服降脂藥和糖皮質(zhì)激素等；（5）存在急性感染、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)癥；（6）資料收集不全。本研究通過江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均知情同意。

1.2 方法 由專業(yè)人員收集研究對象的性別、年齡、T2DM病程、高血壓病史、吸煙史（既往或目前吸煙均記為吸煙），測量身高、體質(zhì)量、舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）等，并計算體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腰高比（WHtR），采用歐姆龍內(nèi)臟脂肪檢測裝置HDS-2000進(jìn)行內(nèi)臟脂肪面積（VFA）及皮下脂肪面積（SFA）測量，并計算內(nèi)臟與皮下脂肪面積比值（VSR）。隔夜禁食8～10 h后，次日早晨采集空腹血，采用酶法檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，并計算CMI；采用γ-谷酰胺-3-羧基-4-硝基苯胺法檢測谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），使用全自動生化儀檢測血清尿酸（UA），使用高效液相層析法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FPG）、化學(xué)發(fā)光法檢測空腹C肽（FC-P）及空腹胰島素（FINS），并計算穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。

1.3 指標(biāo)計算方法 BMI（kg/m2）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）；WHtR=腰圍（cm）/身高（cm）；CMI=TG（mmol/L）/HDL-C（mmol/L）×WHtR；VSR=VFA（cm2）/SFA（cm2）；HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/ml）/22.5。

1.4 觀察指標(biāo) 比較NAFLD組和non-NAFLD組患者臨床資料。按照CMI三分位數(shù)法將患者分為T1組（CMI＜0.765）、T2 組（CMI 0.765～1.375）、T3 組（CMI＞1.375），每組167例；比較三組患者NAFLD發(fā)生率。分析CMI與其余臨床指標(biāo)的相關(guān)性，探究T2DM患者發(fā)生NAFLD的影響因素及CMI對T2DM患者發(fā)生NAFLD的預(yù)測價值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析或Spearman秩相關(guān)分析。運(yùn)用二分類Logistic回歸分析探究T2DM患者發(fā)生NAFLD的影響因素，使用受試者工作特征（ROC）曲線分析CMI、CMI聯(lián)合BMI對T2DM患者發(fā)生NAFLD的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料的比較 501例患者中NAFLD組336例，non-NAFLD組165例，NAFLD發(fā)生率為67.1%。兩組患者性別、有吸煙史者所占比例、SBP、LDL-C、HbA1c、FPG比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；NAFLD組患者年齡低于non-NAFLD組，T2DM病程短于non-NAFLD組，有高血壓病史者所占比例、DBP、BMI、VFA、SFA、VSR、ALT、AST、TG、TC、GGT、UA、FC-P、FINS、HOMA-IR、CMI高于non-NAFLD組，HDL-C低于non-NAFLD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between T2DM patients with and without NAFLD

2.2 T1組、T2組、T3組患者NAFLD發(fā)生率比較 T1組、T2組、T3組患者NAFLD發(fā)生率分別為46.1%（77/167）、70.1%（117/167）、85.0%（142/167）；三組患者NAFLD發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=58.287，P＜0.01）；其中T2組、T3組患者NAFLD發(fā)生率高于T1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2值分別為19.676、56.031，P值均＜0.01）；T3組患者NAFLD發(fā)生率高于T2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.746，P=0.001）。

2.3 CMI與其余臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 CMI與DBP、BMI、VFA、SFA、VSR、ALT、AST、TC、GGT、UA、FPG、FC-P、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)（P＜0.05），與年齡、T2DM病程呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見表2）。

表2 T2DM患者CMI與其余臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis of CMI and clinical variables in T2DM patients

2.4 T2DM患者發(fā)生NAFLD影響因素的二分類Logistic回歸分析 以T2DM患者是否發(fā)生NAFLD為因變量，以表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義且臨床常見的危險因素為自變量（賦值見表3），進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，T2DM病程、BMI、FC-P、CMI是T2DM患者發(fā)生NAFLD的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表3 T2DM患者發(fā)生NAFLD影響因素的二分類Logistic回歸分析賦值Table 3 Assignment of factors potentially associated with NAFLD risk in T2DM patients included in binary Logistic regression analysis

表4 T2DM患者發(fā)生NAFLD影響因素的二分類Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of factors potentially associated with NAFLD risk in T2DM patients

2.5 CMI、CMI聯(lián)合BMI對T2DM 患者發(fā)生 NAFLD的預(yù)測價值 繪制CMI預(yù)測T2DM患者發(fā)生NAFLD的ROC曲線，結(jié)果顯示，CMI預(yù)測T2DM患者發(fā)生NAFLD的ROC曲線下面積為0.738〔95%CI（0.691，0.784），P＜0.01〕，最佳截斷值為0.692，靈敏度、特異度分別為83.6%、51.5%（見圖1）。

參考相關(guān)文獻(xiàn)［9-10］，采用CMI聯(lián)合BMI對T2DM患者發(fā)生NAFLD進(jìn)行預(yù)測，以T2DM患者發(fā)生NAFLD為因變量，以CMI、BMI為自變量，采用二分類Logistic回歸分析構(gòu)建回歸方程，擬合方程Log（P）=-9.103+0.938×CMI+0.358×BMI，并繪制CMI聯(lián)合BMI預(yù)測T2DM患者發(fā)生NAFLD的ROC曲線，結(jié)果顯示，CMI聯(lián)合BMI預(yù)測T2DM患者發(fā)生NAFLD的ROC曲線下面積為 0.816〔95%CI（0.776，0.856），P＜0.01〕，靈敏度、特異度分別為84.2%、64.8%（見圖1）。

圖1 CMI及CMI聯(lián)合BMI預(yù)測T2DM患者發(fā)生NAFLD的ROC曲線Figure 1 ROC curve analysis of the predictive value of CMI and CMI combined with BMI for NAFLD in patients with T2DM

3 討論

本研究初步探討了CMI對T2DM患者NAFLD發(fā)生風(fēng)險的評估及預(yù)測價值。本研究中T2DM患者NAFLD發(fā)生率為67.1%，與現(xiàn)有流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果所示57%～80%相符［1-2］。本研究顯示，NAFLD組較non-NAFLD組患者糖脂代謝紊亂更為明顯；隨著CMI的增加，T2DM患者NAFLD的發(fā)生率增高。

有研究顯示，NAFLD及T2DM與血脂異常、腹型肥胖、胰島素抵抗（IR）密切相關(guān)［11］。CMI是2015年WAKABAYASHI等［5］提出的一種新型指數(shù)，其由臨床易于獲得的WHtR及TG/HDL-C計算而得，依據(jù)CMI計算公式可知該指標(biāo)各組分均屬于代謝綜合征（MS），且兼顧了血脂及腹型肥胖指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，CMI與VFA、SFA以及FPG、HOMA-IR等糖脂代謝指標(biāo)存在相關(guān)性；二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CMI是T2DM患者NAFLD的影響因素，同時ROC曲線分析結(jié)果提示CMI預(yù)測T2DM患者發(fā)生NAFLD具有較好的價值。NAFLD與T2DM密切相關(guān)且常并存，目前IR被認(rèn)為是NAFLD與T2DM共同的重要發(fā)病機(jī)制［2］。盡管CMI與NAFLD之間的聯(lián)系尚不清楚，根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，考慮可能主要是IR介導(dǎo)兩者間的聯(lián)系。既往研究已證實(shí)腹部脂肪、TG/HDL-C與IR密切相關(guān)［12］，腹型肥胖患者的葡萄糖及脂質(zhì)氧化水平較高，游離脂肪酸（FFA）釋放量明顯增高［13］，當(dāng)FFA超過外周脂肪儲存庫的緩沖能力即可造成肝臟脂肪蓄積［14］，導(dǎo)致IR及NAFLD的發(fā)生發(fā)展。另有研究結(jié)果顯示，IR可以促進(jìn)極低密度脂蛋白及TG的大量分泌［15］，降低HDL-C的水平。此外，有研究表明IR可通過誘導(dǎo)脂肪組織TG的分解和肝內(nèi)TG從頭合成來促進(jìn)NAFLD的發(fā)生［16］。以上結(jié)果提示CMI是T2DM患者合并NAFLD發(fā)生風(fēng)險的良好評估指標(biāo)。此外，本研究結(jié)果還顯示BMI是T2DM患者發(fā)生NAFLD的影響因素，考慮BMI計算簡便，且參考相關(guān)文獻(xiàn)［9-10］，故本研究聯(lián)合CMI與BMI對NAFLD進(jìn)行預(yù)測，結(jié)果顯示，CMI聯(lián)合BMI預(yù)測T2DM患者發(fā)生NAFLD的ROC曲線下面積為0.816，提示CMI聯(lián)合BMI對T2DM患者發(fā)生NAFLD具有良好的預(yù)測價值。

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)C-P是T2DM患者發(fā)生NAFLD的影響因素。近年來有研究指出C肽與NAFLD密切相關(guān)［17］，考慮可能與IR及C肽本身生物功能有關(guān)［18］。有研究結(jié)果顯示C肽可調(diào)節(jié)PPAR-γ的表達(dá)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積［19］；同時C肽可劑量依賴性地促進(jìn)一氧化氮（NO）的釋放，過量的NO則通過與超氧陰離子結(jié)合產(chǎn)生硝基酪氨酸，從而影響脂代謝［20］；此外，還有研究表明C肽可能通過磷脂酰肌醇激酶-3或蛋白激酶B途徑參與調(diào)節(jié)瘦素和內(nèi)臟脂肪素的分泌，從而影響機(jī)體能量代謝［21］。本研究結(jié)果顯示，T2DM病程是T2DM患者發(fā)生NAFLD的影響因素，即長病程T2DM患者發(fā)生NAFLD發(fā)生率較低。結(jié)合本研究中受試人群特點(diǎn)考慮，老年患者脂肪組織儲存脂肪能力差［22-23］、肝臟纖維化比例升高［24］、常接受更長久的T2DM干預(yù)與治療及高死亡率造成的選擇差異［22］均可能對結(jié)果造成一定影響。

本研究尚存在一定的局限性：首先，本研究為橫斷面研究和小樣本設(shè)計，無法明確因果關(guān)系，需要進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性研究；其次，研究中NAFLD的診斷并非是肝臟穿刺病理活檢結(jié)果，所以無法區(qū)分單純性NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可能對研究結(jié)果造成一定影響；最后，受試者藥物使用情況無詳細(xì)登記，且受試者主要來自住院患者，存在選擇偏倚。

綜上所述，CMI是T2DM患者發(fā)生NAFLD的影響因素，且CMI聯(lián)合BMI對NAFLD具有良好的預(yù)測價值，提示對于T2DM患者，可使用上述簡便易得的指標(biāo)初步判斷患者NAFLD的發(fā)生風(fēng)險，但仍有待在更大樣本人群及前瞻性研究中進(jìn)一步研究CMI對于NAFLD的預(yù)測價值。

作者貢獻(xiàn)：李彥彥、袁國躍提出研究構(gòu)思；王東、楊玲、袁國躍進(jìn)行可行性分析、研究指導(dǎo)；李彥彥、朱轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)、郭暢、夏虹、戴梅清、于凡、尹衛(wèi)參與數(shù)據(jù)采集、整理；李彥彥負(fù)責(zé)統(tǒng)計分析及撰寫論文；趙麗、鄧霞、袁國躍進(jìn)行寫作指導(dǎo)及論文修訂。

本文無利益沖突。