以腹瀉為首發(fā)癥狀的新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征和病情嚴(yán)重程度及其影響因素研究

俎明，石巖巖，寧?kù)o，陸浩平，趙志伶，程秦，沈?qū)?，葛慶崗*，丁士剛*

新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）于 2019年底被發(fā)現(xiàn)［1］，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）于2020-01-12將其命名為2019新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV），并將由其引起的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），同時(shí)國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)（International Comittee on Taxonomy of Viruses，ICTV）將其命名為SARS-CoV-2，并認(rèn)定SARS-CoV-2是重癥急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）的姊妹病毒［2-3］。生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示，SARS-CoV-2與分離于蝙蝠的SARSCoV（bat-SL-CovZXC21）核酸序列有89%的相似性［4］。

呼吸道飛沫傳播及接觸傳播是COVID-19的主要傳播方式，而SARS-CoV-2與SARS-CoV均可通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)［5］。既往研究表明，約38.4%的SARSCoV感染患者存在腹瀉癥狀，而通過(guò)結(jié)腸鏡檢查或尸檢獲得的SARS-CoV感染患者腸道標(biāo)本結(jié)構(gòu)遭破壞，且小腸及大腸標(biāo)本中病毒復(fù)制均較活躍［6］。近期有學(xué)者通過(guò)分析胃腸道單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)，食管、回腸及結(jié)腸中均高表達(dá)ACE2，且ACE2在胃腺上皮、十二指腸及直腸上皮細(xì)胞中均呈高表達(dá)，而由于在COVID-19患者糞便中可檢出SARS-CoV-2 RNA，因此胃腸道有可能也是SARS-CoV-2入侵宿主的途徑之一［7-8］。

多數(shù)COVID-19患者臨床癥狀典型，常出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等早期SARS-CoV-2感染表現(xiàn)，有利于得到早期診斷和治療，但仍有部分COVID-19患者臨床癥狀不典型，早期易誤診誤治，不利于COVID-19的有效防控［9］。AN等［10］研究發(fā)現(xiàn)，部分臨床癥狀不典型的COVID-19患者僅表現(xiàn)為消化系統(tǒng)癥狀而無(wú)發(fā)熱及呼吸道癥狀，提示臨床對(duì)COVID-19進(jìn)行診斷及鑒別診斷時(shí)還需重視以消化系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀或唯一表現(xiàn)者。本研究旨在分析以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19患者的臨床特征、病情嚴(yán)重程度及其影響因素，以進(jìn)一步提高臨床對(duì)COVID-19的全面認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 北京大學(xué)援鄂醫(yī)療隊(duì)于2020-01-28至2020-02-28共接管華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)隔離病房中鼻咽拭子樣本SARSCoV-2 RNA檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的COVID-19患者207例，選取其中由北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)療分隊(duì)接管的以腹瀉為首發(fā)癥狀者17例作為觀(guān)察組，未以腹瀉為首發(fā)癥狀者34例作為對(duì)照組。對(duì)照組患者匹配方法：（1）以年齡、性別、高血壓、糖尿病為協(xié)變量，采用Logistic回歸分析計(jì)算傾向性評(píng)分以校正混雜因素；（2）根據(jù)傾向性評(píng)分、1∶2比例進(jìn)行匹配并創(chuàng)建匹配分析集；（3）采用最近鄰匹配算法進(jìn)行匹配，并評(píng)估觀(guān)察組與對(duì)照組之間標(biāo)準(zhǔn)化差異及協(xié)變量平衡性，結(jié)果示協(xié)變量標(biāo)準(zhǔn)差＜10%，具有良好的平衡性。本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員審批通過(guò)〔倫理審查批件號(hào)：（2020）醫(yī)倫審第（047-01）號(hào)〕，并獲得患者知情同意豁免權(quán)。研究對(duì)象篩選流程見(jiàn)圖1。

圖 1 研究對(duì)象篩選流程Figure 1 The flowchart of patients enrollment

本研究背景：

新型冠狀病毒肺炎患者常表現(xiàn)為發(fā)熱和咳嗽等呼吸道癥狀，部分患者存在胃腸道癥狀，其中以腹瀉較為常見(jiàn)，但目前關(guān)于以腹瀉為首發(fā)癥狀的新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征及預(yù)后的研究報(bào)道較少見(jiàn)。

本研究創(chuàng)新性及價(jià)值：

本研究以首發(fā)癥狀為腹瀉的新型冠狀病毒肺炎患者為研究對(duì)象，重點(diǎn)分析了其臨床特征、病情嚴(yán)重程度及其影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患者呼吸道癥狀及病情嚴(yán)重程度較輕、乏力發(fā)生率較高、臨床分型以普通型為主、同等治療情況下住院時(shí)間較短，同時(shí)證實(shí)白蛋白是新型冠狀病毒肺炎患者病情嚴(yán)重程度的保護(hù)因素，而降鈣素原是危險(xiǎn)因素，這有助于提高臨床對(duì)新型冠狀病毒肺炎的全面認(rèn)識(shí)，為有效防控新型冠狀病毒肺炎疫情提供新的思路與參考依據(jù)。

本研究局限性及不足之處：

（1）本研究為單中心回顧性研究，部分信息通過(guò)電話(huà)隨訪(fǎng)獲得，存在一定回憶偏倚；（2）研究期間患者所在醫(yī)院尚未開(kāi)展肛拭子或糞便標(biāo)本新型冠狀病毒RNA檢測(cè)，無(wú)法進(jìn)一步分析新型冠狀病毒肺炎是否存在糞-口傳播；（3）肛拭子或糞便標(biāo)本新型冠狀病毒RNA檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性者所攜帶病毒是否有活性尚不明確，需進(jìn)一步研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在影響相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果的疾病，包括自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、慢性肝臟疾病、慢性腎臟病、冠心病并有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療史等；器官移植術(shù)后并服用抗排異藥物。

1.3 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)/定義 COVID-19臨床分型及出院標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［11］。臨床分型標(biāo)準(zhǔn)：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，肺部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺炎表現(xiàn)為普通型。出現(xiàn)以下4項(xiàng)中任一項(xiàng)者為重型：（1）氣促、呼吸頻率≥30次/min；（2）靜息狀態(tài)下指端血氧飽和度≤93%；（3）動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸入氧濃度（FiO2）≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）肺部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)24～48 h病灶明顯進(jìn)展（＞50%）。出現(xiàn)以下3項(xiàng)中任一項(xiàng)者為危重型：（1）呼吸衰竭且需行機(jī)械通氣；（2）休克；（3）因其他器官功能衰竭而需行重癥監(jiān)護(hù)治療。出院標(biāo)準(zhǔn)：滿(mǎn)足以下4項(xiàng)則達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)：（1）體溫恢復(fù)正常時(shí)間＞3 d；（2）呼吸道癥狀明顯緩解；（3）肺部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示急性滲出性病變明顯好轉(zhuǎn)；（4）連續(xù)2次痰、鼻咽拭子等呼吸道標(biāo)本SARSCoV-2 RNA檢測(cè)結(jié)果為陰性（采樣時(shí)間至少間隔24 h）。

心肌損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）年會(huì)發(fā)布的《第四版心肌梗死全球統(tǒng)一定義》，即心肌肌鈣蛋白I（cTnI）高于參考范圍上限第99百分位［12］，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)cTnI參考范圍上限為34.2 ng/L。出現(xiàn)糊狀便或水樣便定義為腹瀉。

1.4 方法 通過(guò)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集兩組患者相關(guān)信息，發(fā)現(xiàn)信息缺失者則通過(guò)電話(huà)隨訪(fǎng)進(jìn)行補(bǔ)充，隨訪(fǎng)時(shí)間截至2020-04-04，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以患者入院后首次檢查結(jié)果為準(zhǔn)。

1.4.1 一般資料、臨床癥狀 一般資料包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、聚集發(fā)病情況；臨床癥狀包括腹痛、惡心、食欲不振、發(fā)熱、頭痛、畏寒、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰、咽痛、胸悶、胸痛、呼吸困難、乏力、肌肉酸痛。

1.4.2 血常規(guī)檢查結(jié)果、肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)、肌酐、凝血功能指標(biāo)、炎性指標(biāo) 血常規(guī)檢查結(jié)果包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容；肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、白蛋白、乳酸脫氫酶、總膽紅素；血脂指標(biāo)包括三酰甘油、低密度脂蛋白；凝血功能指標(biāo)包括D-二聚體、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、凝血酶原時(shí)間；炎性指標(biāo)包括鐵蛋白、紅細(xì)胞沉降率、超敏C反應(yīng)蛋白、白介素2受體、白介素6、白介素8、白介素10、腫瘤壞死因子α。

1.4.3 降鈣素原、心肌損傷指標(biāo)、胸部CT檢查結(jié)果 以降鈣素原＜0.05 μg/L為正常，否則為異常；心肌損傷指標(biāo)包括N末端B型利鈉肽前體（＜241 ng/L為正常，否則為異常）、cTnI（≤34.2 ng/L為正常，否則為異常）、肌紅蛋白（≤106 μg/L為正常，否則為異常）；胸部CT檢查結(jié)果主要分析病變部位、陰影及磨玻璃密度影情況、肺實(shí)變情況、胸腔積液發(fā)生情況。

1.4.4 臨床分型、最高體溫 最高體溫分為正常（＜37.3 ℃）、低熱（37.3～38.0 ℃）、中熱（38.1～39.0 ℃）、高熱（39.1～41.0 ℃）。

1.4.5 治療情況 治療情況涉及使用丙種球蛋白、激素、抗生素及進(jìn)行抗病毒治療、機(jī)械通氣。

1.4.6 并發(fā)癥發(fā)生情況、生存情況、發(fā)病至治療時(shí)間、住院時(shí)間 并發(fā)癥包括肝功能損傷、心肌損傷、急性呼吸窘迫綜合征、休克。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本研究計(jì)量資料均非正態(tài)分布，采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；COVID-19患者病情嚴(yán)重程度的影響因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料、臨床癥狀 對(duì)照組、觀(guān)察組患者中位年齡分別為56（44，69）、62（40，73）歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.650，P=0.516）。兩組患者性別、基礎(chǔ)疾病、聚集發(fā)病情況及腹痛、惡心、食欲不振、發(fā)熱、頭痛、畏寒、寒戰(zhàn)、咳嗽、咽痛、胸悶、胸痛、呼吸困難、肌肉酸痛發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀(guān)察組患者咳痰發(fā)生率低于對(duì)照組，乏力發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1～2）。

表1 兩組患者一般資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者臨床癥狀比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical symptoms between the two groups

2.2 血常規(guī)檢查結(jié)果、肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)、肌酐、凝血功能指標(biāo)、炎性指標(biāo) 兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶、總膽紅素、三酰甘油、低密度脂蛋白、肌酐、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、鐵蛋白、紅細(xì)胞沉降率、超敏C反應(yīng)蛋白、白介素2受體、白介素6、白介素8、白介素10、腫瘤壞死因子α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀(guān)察組患者白蛋白高于對(duì)照組，D-二聚體低于對(duì)照組，凝血酶原時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者血常規(guī)檢查結(jié)果、肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)、肌酐、凝血功能指標(biāo)、炎性指標(biāo)比較〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of blood routine test results，liver function index，blood lipid indices，Cr，coagulation function indicators，and inflammatory indicators between the two groups

2.3 降鈣素原、心肌損傷指標(biāo)、胸部CT檢查結(jié)果 觀(guān)察組患者降鈣素原異常率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者N末端B型利鈉肽前體異常率、cTnI異常率、肌紅蛋白異常率、病變部位、陰影及磨玻璃密度影情況、肺實(shí)變情況、胸腔積液發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。

表4 兩組患者降鈣素原、心肌損傷指標(biāo)、胸部CT檢查結(jié)果〔n（%）〕Table 4 Comparison of PCT，myocardial injury indicators and chest CT findings between the two groups

2.4 臨床分型、最高體溫 觀(guān)察組患者臨床分型為重型及危重型者所占比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者最高體溫比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表5）。

表5 兩組患者臨床分型、最高體溫比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of clinical classification and maximum body temperature between the two groups

2.5 單因素及多因素Logistic回歸分析 先以臨床分型為因變量，以上述觀(guān)察指標(biāo)及首發(fā)癥狀為腹瀉為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析（變量賦值見(jiàn)表6），結(jié)果顯示：畏寒、寒戰(zhàn)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、乳酸脫氫酶、纖維蛋白原、鐵蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白、白介素2受體、白介素10、降鈣素原、首發(fā)癥狀為腹瀉與COVID-19患者臨床分型有關(guān)（P＜0.05）；再以臨床分型為因變量，以進(jìn)入單因素Logistic回歸方程的指標(biāo)及首發(fā)癥狀為腹瀉為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（變量賦值同上），結(jié)果顯示：白蛋白是COVID-19患者病情嚴(yán)重程度的保護(hù)因素，而降鈣素原是危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見(jiàn)表7）。

表6 COVID-19患者病情嚴(yán)重程度影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析的變量賦值Table 6 Variable assignment for univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of severity of illness in patients with COVID-19

表7 COVID-19患者病情嚴(yán)重程度影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析Table 7 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of severity of illness in patients with COVID-19

2.6 治療情況 兩組患者使用丙種球蛋白、激素、抗生素治療情況及行抗病毒治療、機(jī)械通氣情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表8）。

表8 兩組患者治療情況比較〔n（%）〕Table 8 Comparison of therapeutic protocols between the two groups

2.7 并發(fā)癥發(fā)生情況、生存情況、發(fā)病至治療時(shí)間、住院時(shí)間 兩組患者肝功能損傷、心肌損傷、急性呼吸窘迫綜合征、休克發(fā)生情況及生存情況、發(fā)病至治療時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀(guān)察組患者住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表9）。

表9 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況、生存情況、發(fā)病至治療時(shí)間、住院時(shí)間比較Table 9 Comparison of incidence of complications，survival status，duration from onset to treatment and hospital stays between the two groups

3 討論

SARS-CoV-2的流行是現(xiàn)階段嚴(yán)重全球公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，但其致病機(jī)制及靶器官受累情況尚不十分明確，而其是否攻擊胃腸道并存在糞-口傳播也不明確。ZHANG等［13-14］通過(guò)分析武漢地區(qū)514例COVID-19患者消化系統(tǒng)表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)食欲不振者約占50.2%，出現(xiàn)腹瀉者約占25.5%，出現(xiàn)惡心者約占16.3%，其中出現(xiàn)腹瀉者病毒負(fù)荷較高、病程較長(zhǎng)、預(yù)后較差，同時(shí)重型、危重型患者中出現(xiàn)腹瀉者所占比例更高，分別約為32.1%、27.1%，提示腹瀉在COVID-19患者消化系統(tǒng)表現(xiàn)中較為常見(jiàn)，而伴有腹瀉的COVID-19患者病情嚴(yán)重程度較重、預(yù)后較差，需予以重視；此外，還有31例患者僅有腹瀉癥狀而無(wú)呼吸道癥狀，且病情嚴(yán)重程度較輕、炎性因子水平較低，研究者據(jù)此認(rèn)為單純以腹瀉為主要表現(xiàn)的COVID-19可能是一種特殊類(lèi)型COVID-19［13］，并提出了COVID-19“腸道型”的概念。一項(xiàng)針對(duì)武漢地區(qū)29 393例COVID-19患者的研究表明，約7.8%的患者存在胃腸道癥狀，約1.7%的患者僅存在胃腸道癥狀，且存在胃腸道癥狀的患者進(jìn)展為危重型的風(fēng)險(xiǎn)更高［15］。因此，除應(yīng)提高對(duì)COVID-19患者胃腸道癥狀的重視外，還應(yīng)對(duì)伴有胃腸道癥狀的COVID-19患者的臨床特征、病情嚴(yán)重程度等進(jìn)行深入分析，以提高人們對(duì)COVID-19的全面認(rèn)識(shí)。

來(lái)自中國(guó)寧波、德國(guó)、巴西的病例報(bào)道分別發(fā)現(xiàn)1例、1例、10例以單純胃腸道癥狀為首發(fā)癥狀的COVID-19患者，提示針對(duì)以胃腸道癥狀為首發(fā)癥狀的COVID-19患者進(jìn)行研究具有重要指導(dǎo)意義，但研究者并未進(jìn)一步分析其臨床特征及生化指標(biāo)等［16-18］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，以胃腸道癥狀為首發(fā)癥狀的COVID-19患者與存在呼吸道癥狀的COVID-19患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但研究者亦未進(jìn)一步深入分析［19］。目前，雖然有學(xué)者認(rèn)為包括腹瀉在內(nèi)的胃腸道癥狀可能與COVID-19相關(guān)并需引起重視［13-14］，但并未區(qū)分是以腹瀉為首發(fā)癥狀還是病程中因用藥等原因而出現(xiàn)的腹瀉。本研究通過(guò)比較兩組患者臨床特征發(fā)現(xiàn)：觀(guān)察組患者咳痰發(fā)生率低于對(duì)照組，提示以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19患者呼吸道受累較輕；觀(guān)察組患者乏力發(fā)生率高于對(duì)照組，推測(cè)其主要原因與腹瀉有關(guān)；觀(guān)察組患者白蛋白高于對(duì)照組，提示以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19患者營(yíng)養(yǎng)狀況較未以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19患者好，應(yīng)予以關(guān)注并及時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療；觀(guān)察組患者D-二聚體低于對(duì)照組，凝血酶原時(shí)間短于對(duì)照組，提示以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19患者凝血功能較不以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19患者好；觀(guān)察組患者降鈣素原異常率低于對(duì)照組，提示以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19患者細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)較未以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19患者低，應(yīng)予以重視并合理選用抗生素［20］。

意大利一項(xiàng)單中心研究結(jié)果顯示，腹瀉癥狀可作為SARS-CoV-2感染患者低死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但該研究并未區(qū)分患者是否合并呼吸道癥狀及胃腸道癥狀［21］。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者臨床分型為重型及危重型者所占比例低于對(duì)照組，住院時(shí)間短于對(duì)照組，但兩組患者最高體溫，使用丙種球蛋白、激素、抗生素治療情況，行抗病毒治療、機(jī)械通氣情況，肝功能損傷、心肌損傷、急性呼吸窘迫綜合征、休克發(fā)生情況，生存情況，發(fā)病至治療時(shí)間間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19患者病情嚴(yán)重程度較輕、臨床轉(zhuǎn)歸較好，與上述研究結(jié)果相符。

有研究發(fā)現(xiàn)，約半數(shù)COVID-19患者存在低白蛋白血癥，而在嚴(yán)重COVID-19患者中存在低白蛋白血癥者所占比例則高達(dá)90%以上［22］；另有研究發(fā)現(xiàn)，難治性COVID-19患者白蛋白水平明顯低于普通型COVID-19患者［23］。一項(xiàng)單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原升高與老年COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［24］；一項(xiàng)觀(guān)察性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原升高與COVID-19患兒病情嚴(yán)重程度加重相關(guān)［25］。本研究通過(guò)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，白蛋白是COVID-19患者病情嚴(yán)重程度的保護(hù)因素，而降鈣素原是危險(xiǎn)因素，但以腹瀉為首發(fā)癥狀未進(jìn)入多因素Logistic回歸方程，提示臨床工作中需關(guān)注COVID-19患者營(yíng)養(yǎng)狀況并警惕細(xì)菌感染，必要時(shí)需密切監(jiān)測(cè)白蛋白和降鈣素原，以更有效地控制COVID-19患者病情。

關(guān)于SARS-CoV-2的致病機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道高表達(dá)ACE2［7-8］，SARS-CoV-2可通過(guò)ACE2及跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)［26］；同時(shí)首例COVID-19患者尸體解剖報(bào)告顯示，其小腸存在節(jié)段性擴(kuò)展及狹窄［27］，提示胃腸道是SARS-CoV-2感染的潛在靶點(diǎn)；此外，SARS-CoV-2耐酸、堿能力較強(qiáng)，可通過(guò)胃液酸性環(huán)境。另有研究表明，呼吸道標(biāo)本SARS-CoV-2 RNA檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)陰患者糞便標(biāo)本病毒脫落時(shí)間可能會(huì)延長(zhǎng)約5周，約半數(shù)COVID-19患者糞便標(biāo)本SARS-CoV-2 RNA檢測(cè)結(jié)果在呼吸道標(biāo)本SARS-CoV-2 RNA檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)陰后（平均約11.2 d）仍為陽(yáng)性，提示SARS-CoV-2可能在患者胃腸道中復(fù)制、繁殖并在呼吸道病毒清除后繼續(xù)進(jìn)行糞-口傳播［28］，因此，建議COVID-19患者呼吸道標(biāo)本SARS-CoV-2 RNA檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)陰后常規(guī)檢測(cè)糞便標(biāo)本，以防止SARS-CoV-2的再次傳播；而由于處于潛伏期的COVID-19患者也具有傳染性，且無(wú)癥狀感染者尤其容易被忽略、成為潛在傳染源［29］，因此，COVID-19患者胃腸道癥狀是不容忽視的，尤其是以胃腸道癥狀等不典型癥狀為首發(fā)癥狀的COVID-19患者，應(yīng)加強(qiáng)重視、管控以降低SARS-CoV-2傳播風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)人員暴露風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19患者呼吸道癥狀及病情嚴(yán)重程度較輕、乏力發(fā)生率較高、臨床分型以普通型為主、同等治療情況下住院時(shí)間較短；白蛋白是COVID-19患者病情嚴(yán)重程度的保護(hù)因素，而降鈣素原是危險(xiǎn)因素，提示臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)白蛋白及降鈣素原的監(jiān)測(cè)，以有效控制患者病情。

志謝：感謝北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心在資料整理方面提供的幫助；感謝北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院對(duì)本研究的支持與幫助。

作者貢獻(xiàn)：俎明、沈?qū)帯⒏饝c崗負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思；俎明、沈?qū)?、葛慶崗、丁士剛進(jìn)行研究的設(shè)計(jì)；俎明、石巖巖共同完成論文撰寫(xiě)；俎明、石巖巖、寧?kù)o、陸浩平、趙志伶、程秦負(fù)責(zé)文獻(xiàn)及資料整理；石巖巖負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；沈?qū)帯⒏饝c崗進(jìn)行論文及英文修訂；丁士剛負(fù)責(zé)文章審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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