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    青蒿素對自發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠腰椎骨密度及力學(xué)的影響

    2021-03-22 00:30:56朱覺新黃永梅黃連芳廣東醫(yī)科大學(xué)廣東天然藥物研究與開發(fā)重點實驗室海洋醫(yī)藥研究院廣東湛江5403
    關(guān)鍵詞:微結(jié)構(gòu)青蒿素紅斑狼瘡

    朱覺新,黃永梅,黃連芳*(廣東醫(yī)科大學(xué) .廣東天然藥物研究與開發(fā)重點實驗室;.海洋醫(yī)藥研究院,廣東湛江 5403)

    自發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的病因尚不完全清楚,多與遺傳、環(huán)境和雌激素等因素有關(guān)[1]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡致股骨頭壞死[2],骨密度下降和長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療患者易發(fā)生骨壞死[3],超聲下可見骨侵蝕、滑膜增生、能量多普勒超聲滑膜炎、腱鞘炎等多種病變[4];未發(fā)現(xiàn)骨壞死患者皮質(zhì)骨發(fā)現(xiàn)空骨陷窩,骨小梁中央可見無活力骨細胞,其周圍有炎性細胞浸潤[5],股骨頭部分骨細胞體積縮小,伴核固縮,較多骨細胞壞死溶解成碎片,伴成骨細胞凋亡[6]。Nevskaya等[7]整理文獻發(fā)現(xiàn)無癥狀的骨壞死發(fā)生率達 28.52%,因此,結(jié)締組織病患者存在不同程度的骨代謝異常,骨質(zhì)疏松發(fā)生率較高[8]。青蒿為菊科植物黃花蒿的地面上的干燥部分,味苦、辛,性寒,歸肝、膽經(jīng),具有清虛熱、除骨蒸、解暑熱、截瘧、退黃的功效[9],其主要有效成分為青蒿素,青蒿素類衍生物為蒿甲醚、雙氫青蒿素(DHA)等。近年來發(fā)現(xiàn)青蒿及其有效成分和衍生物治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚病如濕疹、光敏感性皮膚病等具有良好療效[10],蘇穎杭等[11-13]觀察青蒿素硫酸羥氯喹復(fù)方的中、高劑量組對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有一定的抗炎作用,青蒿素干預(yù)治療MRL/lpr狼瘡鼠,血清及腎組織MDA水平均明顯升高。目前青蒿素治療SLE的療效研究主要集中在免疫抑制和抗炎方面,對于青蒿素及其衍生物治療紅斑狼瘡后骨骼的改變?nèi)绾?,特別是腰椎骨密度和力學(xué)變化少見報道。本研究通過觀察青蒿素對 SLE小鼠腰椎骨密度及力學(xué)的影響,為 SLE導(dǎo)致的骨損壞的青蒿素臨床治療提供依據(jù)。

    1 材料和方法

    1.1 藥物

    青蒿素的衍生物二氫青蒿素(71939-50-9,批號K913006-CN30,純度≥98%,上海笛柏生物科技有限公司),經(jīng)食用油配成1.5%的溶液,給藥劑量150 mg/kg。醋酸潑尼松片(批號160604,廣東華南醫(yī)藥集團有限公司),劑量6 mg/kg,用生理鹽水配成0.06%的混懸溶液。

    1.2 動物與分組

    24只紅斑狼瘡小鼠[購買于南京大學(xué)模型動物研究中心的實驗鼠,動物生產(chǎn)許可證號:SCXK(蘇)2015-0001:6周齡雌性 B6.MRL-Faslpr/J小鼠(供體株MRL/MpJFaslpr,背 景 株 C57BL/6J,狼瘡小鼠(20.0±2.0) g、C57BL/6J野生型小鼠]在廣東醫(yī)科大學(xué)動物中心屏蔽系統(tǒng)環(huán)境中飼養(yǎng),質(zhì)量合格證明No.32002100001211,按“廣東省實驗動物監(jiān)測研究所和國家實驗動物監(jiān)測研究所實驗動物保護和使用指南”進行飼養(yǎng)。將其隨機分為3 組,即青蒿素組、潑尼松組和生理鹽水組,每組8只。另選取 8只健康的 6周齡 C57BL/6J野生型(WT)小鼠作為對照組(健康對照組),每組分籠飼養(yǎng)。

    1.3 實驗儀器

    瑞士小動物活體顯微成像CT(Scanco Micro-CT VIVA 40),美國生物力學(xué)儀(ElectroForce,3200 Series)。

    1.4 方法

    1.4.1 給藥 根據(jù)人類 SLE的治療劑量換算或參考文獻[7]等確定二氫青蒿素、醋酸潑尼松給藥劑量,保持濕度50%~60%,室溫24~28℃等實驗動物飼養(yǎng)條件。(1)青蒿素組:二氫青蒿素,150 mg/kg,灌胃,1次/d;(2)潑尼松組:醋酸潑尼松,6 mg/kg,灌胃,1次/d;(3)生理鹽水組:生理鹽水0.1 mL/10 g,灌胃,1次/d;(4)健康對照組:生理鹽水0.1 mL/10 g,灌胃,1次/d。用藥90 d后,小鼠眼球取血處死后取材,左側(cè)脛骨 Scanco Micro-CT VIVA 40掃描、骨三維重建;腰椎3、4 節(jié)行生物力學(xué)壓縮性能試驗。

    1.4.2 掃描、骨三維重建 取腰椎進行高分辨率Scanco Micro-CT VIVA 40掃描、三維重建,參數(shù)如下:X球管電壓70 KVP,最大功率8 W,焦點直徑7 μm,圖像矩陣4096×4096像素,掃描尺寸38.9 mm×145 mm,CPU r×2800 i2。3D骨重建和圖像分析骨微結(jié)構(gòu)參數(shù):總體積、骨骼體積、骨體積分數(shù)、連接性骨密度、結(jié)構(gòu)模型指數(shù)、骨小梁數(shù)量、厚度、骨組織骨密度、骨小梁分離度等。

    1.4.3 生物力學(xué)腰椎壓縮性能測試 實驗結(jié)束后,剔除腰椎第3、4節(jié)的肌肉及軟組織,用生理鹽水紗布將其包裹,再用錫紙、密封袋裝好,負 20℃冰箱冷存,檢測時恢復(fù)室溫,通過生物力學(xué)測試儀進行壓縮性能實驗。儀器設(shè)置參數(shù):椎體正中線為加壓點,Limits(Load -40,450),加載速率2.0 mm/min,自動記錄 Load等對應(yīng)的最大載荷參數(shù)等。Load性能測試指標包括彈性模量、彈性載荷、最大載荷、斷裂載荷等。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

    2 結(jié)果

    2.1 腰椎微結(jié)構(gòu)參數(shù)比較

    與生理鹽水組、潑尼松組相比,青蒿素組小鼠的骨小梁數(shù)量、骨體積分數(shù)、連接性骨密度與骨組織骨密度均明顯增加,骨小梁分離度與結(jié)構(gòu)模型指數(shù)均明顯減少,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與健康對照組比較,青蒿素組小鼠的腰椎微結(jié)構(gòu)指標的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1、圖1。

    2.2 生物力學(xué)腰椎壓縮性能測試指標

    與生理鹽水組、潑尼松組比較,青蒿素組小鼠的彈性載荷、最大載荷、斷裂載荷明顯增加(P<0.05),與健康對照組比較,青蒿素組小鼠的生物力學(xué)腰椎壓縮性能指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

    3 討論

    SLE疾病導(dǎo)致骨代謝異常、微結(jié)構(gòu)變差,骨吸收明顯增加,骨形成抑制,骨量丟失,骨質(zhì)侵蝕,軟骨破壞,關(guān)節(jié)畸形,力學(xué)性能也隨之下降。SLE普遍發(fā)生骨密度(BMD)下降,骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著升高[14]。激素治療雖然改善了小梁微結(jié)構(gòu),但骨生物力學(xué)性能和骨質(zhì)量沒有得到緩解,且長期激素治療易發(fā)生激素性股骨頭或肱骨頭壞死、肌無力、冠狀動脈病變,腎性高血壓、長期加重心臟負荷等引起高脂血癥、心絞痛、心肌損害及心力衰竭等。有研究顯示,長期服用小劑量潑尼松,骨密度有顯著的降低,服用大劑量潑尼松,骨股頭壞死的發(fā)生率越高[15-16]。Lucinda等[17]觀察到成骨細胞的 Bax表達在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥中增加。分析原因可能是激素使機體的凝血-纖溶系統(tǒng)存在明顯的功能障礙[18]。本研究結(jié)果中顯示,使用潑尼松治療SLE可使骨吸收有所下降,骨小梁稀疏變薄,骨量減少,分離度增加,連接骨密度和骨小梁密度明顯下降,改善了小梁微結(jié)構(gòu),但與健康對照組比較,腰椎微結(jié)構(gòu)與生物力學(xué)腰椎壓縮性能等指標的差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),即不能恢復(fù)至正常。

    表14組小鼠腰椎微結(jié)構(gòu)參數(shù)變化(±s, n=8)

    表14組小鼠腰椎微結(jié)構(gòu)參數(shù)變化(±s, n=8)

    與健康對照組比較:aP<0.05;與生理鹽水組比較:bP<0.05;與潑尼松組比較:c P<0.05

    圖1 青蒿素對SLE小鼠腰椎的三維結(jié)構(gòu)圖

    表2 藥物治療對自發(fā)性紅斑狼瘡小鼠腰椎生物力學(xué)變化的影響(±s, n=8)

    表2 藥物治療對自發(fā)性紅斑狼瘡小鼠腰椎生物力學(xué)變化的影響(±s, n=8)

    與健康對照組比較:aP<0.05;與生理鹽水組比較:bP<0.05;與潑尼松組比較:c P<0.05

    青蒿為菊科植物黃花蒿,現(xiàn)代中藥藥理學(xué)證明青蒿的主要成分是青蒿素,具有抗瘧、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗菌等作用[19]。近年來發(fā)現(xiàn)其具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用而廣泛應(yīng)用于紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等治療。已有研究證實,青蒿素的藥理作用機制與Wnt/β-Catenin、NF-κB、RasMAPK、PPAR、Notch等信號通路相關(guān)[20-21],這些通道都與成骨細胞、破骨細胞的分化增殖、功能調(diào)節(jié)密切相關(guān),特別是對成骨細胞調(diào)控相關(guān)信號通道的影響。實驗結(jié)果表明,與生理鹽水組、潑尼松組相比,青蒿素組骨小梁數(shù)量、骨體積分數(shù)、連接性骨密度、骨組織骨密度、斷裂載荷、最大載荷、彈性載荷等均明顯增加(P<0.05),骨小梁分離度與結(jié)構(gòu)模型指數(shù)均明顯減少(P<0.05),與健康對照組比較,青蒿素組腰椎微結(jié)構(gòu)與生物力學(xué)腰椎壓縮性能等指標的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明青蒿素改善 SLE所致的骨量減少、連接密度與小梁密度明顯下降、骨吸收明顯增加等骨微結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)腰椎壓縮性能,骨代謝正常,且有效阻止 SLE導(dǎo)致的小鼠骨量丟失,顯著抑制其骨吸收增加,不降低骨形成。

    綜上所述,青蒿素改善 SLE所致的骨微結(jié)構(gòu)惡化和骨生物力學(xué)壓縮性能下降,阻止 SLE導(dǎo)致的小鼠骨量丟失。文章主要研究二氫青蒿素的作用,實驗設(shè)計中只有1個劑量組。本實驗是預(yù)實驗,目的是初步觀察二氫青蒿素對 SLE小鼠骨損害的防治作用。本文中二氫青蒿素的劑量是根據(jù)臨床上二氫青蒿素治療 SLE的劑量換算而來。根據(jù)本實驗的結(jié)果,我們下一步接著要做二氫青蒿素高、中、低劑量對 SLE骨損害的干預(yù)作用,篩選出最佳使用劑量范圍,為其臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)。

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