68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數在不同風險分層的初診前列腺癌患者中的差異研究

溫健男 楊親親 程超 左長京

1 海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科, 上海 200433；2 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院第一派駐門診部, 沈陽 110001

前列腺癌（prostate carcinoma，PCa）是全世界發(fā)病率居第2、病死率居第5 的男性惡性腫瘤，每年新發(fā)患者約141.4 萬例，病死患者約37.5 萬例[1]。在我國，PCa 的發(fā)病率呈持續(xù)上升態(tài)勢，1998 年為3.5/10 萬，至2008 年達11.0/10 萬，居男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6 位；長三角地區(qū)為顯著高發(fā)區(qū)域[2]。D'Amico 標準依據血清前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）水平、格里森評分（Gleason score，GS）和腫瘤累及范圍對PCa 患者進行風險分層，不同風險患者的治療決策及預后迥異[3]。傳統(tǒng)影像學檢查方法在PCa 的風險分層、精確分期、低水平PSA 生化復發(fā)的診斷等方面效能不足。為了更好地滿足臨床需要，PET/CT 特異性顯像劑68Ga 標記的前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）開始應用于PCa的顯像，其中以68Ga-PSMA-11 最常見。目前，對初診PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數的研究較少，海外的研究主要為基于歐美人群的小樣本、單中心的診斷效能研究[4]。本研究初步探究68Ga-PSMA-11 PET/CT 的代謝體積參數在不同維度風險分層的初診PCa 患者之間的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年1 月至12 月于海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科行68Ga-PSMA-11 PET/CT檢查的85 例初診PCa 患者的臨床資料，患者年齡49～88（69.1±7.7）歲，所有患者均簽署了知情同意書。本研究獲得海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準和研究數據備案（方案受理編號：2019-029，倫理批件編號：CHEC2019-0905）。

納入標準：（1）臨床資料完整，首次經前列腺活體組織穿刺檢查結果確診為PCa 且1 個月內行68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯像；（2）行68Ga-PSMA-11 PET/CT 檢查前未經任何臨床治療（包括手術、內分泌治療和放化療等）；（3）68Ga-PSMA-11 PET/CT檢查前2 周內血清水平檢測結果顯示PSA 異常（≥4 ng/mL）（正常參考值0～4 ng/mL）。

排除標準：（1）臨床資料不完整；（2）已接受治療；（3）同時罹患其他腫瘤；（4）醫(yī)學數字成像和通信（DICOM）圖像上無法明確病灶性質。

1.2 68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯像

使用740 MBq68Ge/68Ga 發(fā)生器（德國ITG 公司，放射化學純度＞95%）自動淋洗PSMA-11 前體（上海嘉標生物科技有限公司），合成68Ga-PSMA-11。患者注射示蹤劑前靜息15 min，按體重靜脈給藥（2.00～2.33 MBq/kg）后靜息50 min，飲水及排空尿液后行PET/CT（德國西門子公司Biograph 64 型）顯像。掃描時雙手置于身體兩側，范圍從頭部至股骨中段；先行體部CT 顯像，掃描參數：電流80 mA、電壓120 kV、層厚2.5 mm；再行體部PET 顯像，共采集6 個床位，每床位約2.5 min，掃描時管電流依組織的厚度及密度自動調節(jié)強度。數據衰減校正后行迭代重建，應用麥迪克斯工作站系統(tǒng)（北京麥迪克斯科技有限公司）對圖像行自動對位融合，得到橫斷面、冠狀面、矢狀面斷層圖像及最大密度投影圖像。

1.3 影像診斷及數據采集

68Ga-PSMA-11 PET/CT 圖像由2 位經驗豐富的核醫(yī)學副高級職稱以上醫(yī)師采用雙盲閱片法分析，意見不一致時，以討論后的一致意見為準。

前列腺、唾液腺、淚腺、下頜下腺、肝臟、小腸、胰腺可見正常生理性攝取；骨骼、關節(jié)退變等可見不規(guī)則性攝??；膽囊、腎臟、輸尿管、膀胱可見生理性攝取。生理性攝取和濃聚灶以外的局部異常攝取灶則診斷為腫瘤病灶。前列腺內的腫瘤病灶為PCa 原發(fā)灶，前列腺毗鄰組織腫瘤病灶為直接侵犯灶，淋巴結和骨骼的腫瘤病灶為轉移灶。

采用三維勾畫法在PET/CT 融合圖像上自動測量和勾畫腫瘤病灶ROI，系統(tǒng)自動計算出病灶SUVmax、平均標準化攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）等參數。以SUVmax的40%為界值，應用麥迪克斯軟件自動勾畫和計算ROI內SUVmax大于上述界值部分的體積，記為PSMA腫瘤體積（tumor volume of PSMA，PSMA-TV）；病灶半定量值SUVmean與其PSMA-TV 的乘積記為該病灶的PSMA 總量（total lesion of PSMA，TLPSMA）；患者的全身視野內所有病灶的TL-PSMA的加和定義為全身腫瘤總量，記為TL-PSMA全身，其反映了患者的全身腫瘤負荷。相應的，PCa 原發(fā)灶及直接侵犯灶的TL-PSMA 和PSMA-TV 分別定義為TL-PSMA原發(fā)、PSMA-TV原發(fā)；轉移灶的TLPSMA 和PSMA-TV 分別定義為TL-PSMA轉移、PSMA-TV轉移。TL-PSMA全身=TL-PSMA原發(fā)+TLPSMA轉移； PSMA-TV全身=PSMA-TV原發(fā)+PSMATV轉移。

1.4 患者分組

以GS=8 分為臨界值，將患者分為GS＜8 分組和GS≥8 分組；以PSA=20 ng/mL 為臨界值，將患者分為PSA≤20 ng/mL 組和PSA＞20 ng/mL 組；根據臨床分期的不同，將患者分為臨床T1～T2 期組和臨床T3～T4 期組；根據是否發(fā)生腫瘤轉移將患者分為轉移組和無轉移組。

根據美國國立綜合癌癥網絡指南[2]的推薦，將85 例患者按PCa 的風險分層分為中低風險組和高風險組，即同時符合GS＜8 分、PSA≤20 ng/mL、臨床T1～T2 期3 個條件者被劃入中低風險組；符合GS≥8 分、PSA＞20 ng/mL、臨床T3～T4 期3 個條件中任何1 個條件者即被劃入高風險組。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 21.0 軟件統(tǒng)計分析數據。符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料以±s表示；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數與范圍表示。組間68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數的比較采用兩獨立樣本非參數Mann-Whitney 秩和檢驗。所有統(tǒng)計顯著性檢驗均為雙尾檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征與68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯像結果

85 例患者的68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯像結果均呈陽性，其中，無轉移組46 例（54.1%），轉移組39 例（45.9%）。在轉移組中，僅有1 個轉移灶的患者10 例（11.8%），有2～9 個轉移灶的患者19 例（22.4%），有10 個及以上轉移灶的患者10 例（11.8%）。

GS＜8 分組的患者33 例（38.8%），GS≥8 分組的患者52 例（61.2%）。PSA≤20 ng/mL 組的患者34例（40.0%），PSA＞20 ng/mL 組的患者51 例（60.0%）。臨床T1～T2 期組的患者53 例（62.4%），臨床T3～T4 期組的患者32 例（37.6%）。低中風險組患者15 例（17.6%），高風險組患者70 例（82.4%）。

患者年齡、GS、PSA、臨床T 分期、風險分層等具體結果見表1。

表1 85 例PCa 患者的臨床特征與68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像的結果Table 1 Clinical characteristics and 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT findings of 85 prostate carcinoma patients

2.2 68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數的差異比較

由表2 可知，高風險組SUVmax、PSMA-TV原發(fā)、PSMA-TV全身、TL-PSMA原發(fā)、TL-PSMA全身的中位數均高于低中風險組，且差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。由表3 可知，轉移組SUVmax、PSMA-TV原發(fā)、PSMA-TV全身、TL-PSMA原發(fā)、TLPSMA全身的中位數均高于無轉移組，且差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

表2 不同風險分層的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數的差異比較[中位數（范圍）]Table 2 Comparison of metabolic volume parameters of 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT in prostate carcinoma patients with different risk stratification (median (range))

表3 不同轉移情況的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數的差異比較[中位數（范圍）]Table 3 Comparison of metabolic volume parameters of 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT in prostate carcinoma patients with different metastasis (median (range))

由表4 可知，GS≥8 組SUVmax、PSMA-TV原發(fā)、PSMA-TV全身、TL-PSMA原發(fā)、TL-PSMA全身的中位數均高于GS＜8 組，除PSMA-TV原發(fā)外，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。由表5 可知，PSA＞20 ng/mL 組SUVmax、PSMA-TV原發(fā)、PSMA-TV全身、TL-PSMA原發(fā)、TL-PSMA全身的中位數均高于PSA≤20 ng/mL 組，且差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001）。由表6 可知，臨床T3～T4 期組SUVmax、PSMA-TV原發(fā)、PSMA-TV全身、TL-PSMA原發(fā)、TLPSMA全身的中位數均高于臨床T1～T2 期組，且差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001）。

表4 不同GS 評分的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數的差異比較[中位數（范圍）]Table 4 Comparison of metabolic volume parameters of 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT in prostate carcinoma patients with different GSs (median (range))

表5 不同PSA 水平的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數的差異比較[中位數（范圍）]Table 5 Comparison of metabolic volume parameters of 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT in prostate carcinoma patients with different PSA levels (median (range))

表6 不同臨床T 分期的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數的差異比較[中位數（范圍）]Table 6 Comparison of metabolic volume parameters of 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT in prostate carcinoma patients at different clinical T stages (median (range))

2.3 典型病例的圖像

本研究特選取了4 例典型PCa 患者的68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯像圖，這4 例患者的全身腫瘤負荷呈增加的趨勢（圖1～4）。

圖1 前列腺癌中低風險無轉移患者的前列腺68Ga-PSMA-11 PET/CT 橫斷面顯像圖（A）及最大密度投影圖（B） 患者男性，66 歲，GS 為6 分，前列腺特異抗原水平為7.42 ng/mL。A 中的前列腺癌原發(fā)灶SUVmax 為4.5，TL-PSMA全身為3.2 cm3；B 中全身未見前列腺癌轉移。 PSMA 為前列腺特異性膜抗原；PET/CT 為正電子發(fā)射斷層顯像計算機體層攝影術；GS 為格里森評分；SUVmax 為最大標準化攝取值；TL 為腫瘤總量Figure 1 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT transverse image of prostate (A) and maximum density projection image (B) in low risk and non-metastatic patient with prostate carcinoma

3 討論

腫瘤負荷的評估受腫瘤分布、形狀、功能和腫瘤病灶內壞死組織等多種因素的影響，手術標本體積并不能完全反映腫瘤活性成分的多寡及異質性。常規(guī)影像學檢查難以精準評估多發(fā)轉移性PCa 患者的全身腫瘤負荷。由于喪失了根治性切除手術的機會，多發(fā)轉移性PCa 的治療手段以內分泌治療、化療、體內外照射治療等綜合治療為主，而全身腫瘤負荷與療效評估、生存時間等密切相關。由此可見，評價腫瘤負荷對于指導臨床決策很有意義。

PSA 是臨床上反映PCa 腫瘤負荷和進展最常用的血清標志物，血清PSA 水平與腫瘤負荷存在一定的相關性，這與臨床經驗一致，之前的研究也支持該結論[5]，但是單純依靠血清PSA 水平評估腫瘤負荷的準確性欠佳。PCa 細胞膜上的PSMA 表達水平增加，而68Ga-PSMA-11 與PSMA 的高親和力是進行靶向68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯像的分子基礎[6]。多項研究結果證實，68Ga-PSMA-11 PET/CT的診斷效能優(yōu)于常規(guī)影像學檢查，其攝取參數與PSA、GS 顯著相關。Basha 等[7]對173 例初診為PCa 患者的前瞻性研究結果顯示，68Ga-PSMA-11 PET/CT 診斷的靈敏度高達96%。Meyrick 等[8]在一項納入70 例PCa 患者的研究中發(fā)現，在PSA＜5 ng/mL、5 ng/mL≤PSA≤10 ng/mL、PSA＞10 ng/mL時，68Ga-PSMA-11 PET/CT 的檢出率分別為73%、90%、97%。Uprimny 等[9]對90 例確診為PCa 的患者進行回顧性研究，結果顯示，GS 為6 分、7 分、8～10 分3 個組的原發(fā)灶SUVmax中位數分別為5.9、8.3、8.2；PSA＞10.0 ng/mL 組的原發(fā)腫瘤SUVmax高于PSA≤10.0 ng/mL 組（中位數分別為17.6、7.7）。Ergül 等[10]通過68Ga-PSMA-11 PET/CT 對78 例PCa患者進行初次分期研究，結果顯示，PSA 與原發(fā)灶SUVmax呈中度相關（r=0.57），而GS 與原發(fā)灶SUVmax呈弱相關（r=0.28）；GS 為6～7 分和8～10分的組間比較，原發(fā)灶SUVmax的中位數差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）；PSA＜10 ng/mL、10 ng/mL≤PSA≤20 ng/mL、PSA＞20 ng/mL 的3 個組間比較，SUVmax的中位數差異有統(tǒng)計學意義（P=0.009）；無轉移和轉移亞組間比較，SUVmax的中位數差異亦有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。但是目前對初診PCa 患者全身腫瘤負荷在不同GS、PSA 組間差異的研究較少。

圖2 前列腺癌高風險無轉移患者的前列腺68Ga-PSMA-11 PET/CT 橫斷面顯像圖（A）及最大密度投影圖（B） 患者男性，65 歲，GS 為7 分，前列腺特異抗原水平為45.99 ng/mL。A 中見前列腺癌原發(fā)灶SUVmax 為15.2，TL-PSMA全身為154.0 cm3；B 中全身未見前列腺癌轉移。PSMA 為前列腺特異性膜抗原；PET/CT 為正電子發(fā)射斷層顯像計算機體層攝影術；GS 為格里森評分；SUVmax 為最大標準化攝取值；TL為腫瘤總量Figure 2 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT transverse image of prostate (A) and maximum density projection image (B) in high risk non-metastatic patient with prostate carcinoma

圖3 前列腺癌高風險寡轉移患者的多發(fā)胸椎及附件68Ga-PSMA-11 PET/CT 橫斷面顯像圖（A、B）、前列腺橫斷面融合圖（C）及最大密度投影圖（D） 患者男性，72 歲，GS 為9 分，前列腺特異抗原水平為75.00 ng/mL。A 中T3 椎體轉移灶SUVmax 為20.7，TL-PSMA 為331.5 cm3；B 中T10 椎體附件轉移灶SUVmax 為13.3，TL-PSMA 為124.7 cm3；C 中前列腺癌原發(fā)灶SUVmax 為20.4，TL-PSMA全身為657.8 cm3；D 中見多發(fā)轉移灶。PSMA 為前列腺特異性膜抗原；PET/CT 為正電子發(fā)射斷層顯像計算機體層攝影術；GS 為格里森評分；SUVmax 為最大標準化攝取值；TL 為腫瘤總量Figure 3 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT images of thoracic vertebrae and accessories with 2 metastases(A, B), transverse image of prostate (C) and maximum density projection image (D) in high risk oligometastatic patient with prostate carcinoma

圖4 前列腺癌高風險多發(fā)轉移患者的胸、骶椎及附件68Ga-PSMA-11 PET/CT 橫斷面顯像圖（A、B）、前列腺橫斷面融合圖（C）及最大密度投影圖（D） 患者男性，55 歲，GS 為9 分，前列腺特異抗原水平為502.45 ng/mL。A 中T3 椎體轉移灶SUVmax 為10.1，TL-PSMA 為40.9 cm3；B 中S1 椎體轉移灶SUVmax 為9.2，TL-PSMA 為90.5 cm3；C 中前列腺癌原發(fā)灶SUVmax 為4.3，TL-PSMA全身為207.4 cm3；D 中見多發(fā)轉移灶。PSMA 為前列腺特異性膜抗原；PET/CT 為正電子發(fā)射斷層顯像計算機體層攝影術；GS 為格里森評分；SUVmax為最大標準化攝取值；TL 為腫瘤總量Figure 4 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT images of thoracic, sacral vertebrae and accessories with multiple metastases (A, B), transverse images of prostate (C) and maximum density projection image (D) in high risk patient with multiple metastases of prostate carcinoma

Schmuck 等[11]回顧性分析了101 例根治術后復發(fā)的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 的代謝體積參數，結果顯示PSA 與PSMA-TV全身和TLPSMA全身均呈顯著相關（r=0.48、0.52），但與SUVmax和SUVmean不相關；這表明，相比SUVmax，PSMA-TV 和TL-PSMA 能更好地評估PCa 根治術后的復發(fā)和轉移。Schmidkonz 等[12]對142 例生化復發(fā)PCa 患者共641 個68Ga-PSMA-11 PET/CT 陽性病灶的研究結果表明，PSMA-TV、TL-PSMA 與血清PSA 水平相關，不同GS 組間TL-PSMA 差異有統(tǒng)計學意義；23 例患者治療（外照射、雄激素剝奪、多西他賽化療）后出現了PSA 水平的降低，其中TL-PSMA 隨PSA 水平降低的有20 例，SUVmax隨PSA 水平降低的有17 例，在反映PSA 水平的降低程度方面，TL-PSMA 和SUVmax比CT 測量的病灶大小更優(yōu)。應用18F-NaF PET/CT 量化PCa 患者腫瘤負荷的研究也得出類似的結果[13]。我國的研究數據也支持上述結論，Liu 等[14]對68Ga-PSMA-617 PET/CT 代謝體積參數的研究結果表明：以PSMA-TV 和TL-PSMA為核心數據的模型可以預測PCa 的轉移風險，ROC 的AUC 分別為0.863 和0.848；而SUVmax模型則不能預測該風險。由于68Ga-PSMA-617 與68Ga-PSMA-11 的藥代動力學相似，其結果對68Ga-PSMA-11 具有參考價值。無創(chuàng)性的全身影像學檢查方法68Ga-PSMA PET/CT 的診斷效能優(yōu)異，且其代謝體積參數能夠準確反映腫瘤的惡性程度、分期、腫瘤負荷和侵襲性，在評估PCa 的危險分層和轉移風險方面具有一定潛力。

本研究在一定程度上規(guī)避了先前研究的缺點，納入研究的都是自然到訪且沒有經過任何治療的初診PCa 患者。雄激素剝奪治療等內分泌治療會改變腫瘤細胞的PSMA 表達[15]，從而改變SUVmax臨界值和影響代謝體積參數；所以相比于經過治療的患者，尤其是經內分泌治療后的患者，初診患者代謝體積等定量參數更能真實地反映腫瘤行為、分布和侵襲性。von Eyben 等[16]的Meta 分析（其中6 項研究應用68Ga-PSMA PET/CT，1 項研究同時應用68Ga-PSMA PET/CT 和68Ga-PSMA PET/MRI）結果表明，首次應用68Ga-PSMA PET/CT 或68Ga-PSMA PET/MRI 進行腫瘤分期時，腫瘤的轉移率為24.5%（40/163）。TL-PSMA、PSMA-TV、原發(fā)腫瘤SUVmax等參數在不同組間的差異有統(tǒng)計學意義，與之前的多項研究結果一致[10,17]，也符合臨床經驗和邏輯預期。免疫組化經典研究結果證實，前列腺良性病變上皮細胞雖然也可表達PSMA，但表達水平顯著低于PCa 細胞，PCa 細胞的PSMA高水平表達與較高的GS 呈顯著相關[18]。上述研究結果證明了原發(fā)性PCa 中PSMA 的過度表達、高SUVmax與晚期腫瘤、高GS 和治療前高PSA 水平呈正相關，PSMA 過表達是PCa 預后不良的危險因素[19]。這些都為本研究提供了強有力的佐證。

本研究的臨床意義在于用統(tǒng)計學的方法證實了不同風險分層各組間TL-PSMA全身、原發(fā)腫瘤SUVmax的差異有統(tǒng)計學意義。分化差的腫瘤有著更高的攝取、GS 和PSMA 表達，更強的侵襲性，更多的轉移灶及更大的腫瘤負荷。由于放射性核素在腫瘤轉移灶內的活度反映了吸收劑量，用于顯像的68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-617 是篩選177Lu-PSMA-617 治療潛在受益者的利器，但治療價值尚需進一步研究確定，以它們?yōu)榇淼脑\療一體化組合在指導臨床、療效評估和生存預測方面有一定的價值[20]。

本研究為單中心、小樣本量的回顧性研究。由于納入標準嚴苛，患者數量較少，因此各組間均采用二分類法進行比較分析，沒有進行三分類及以上有序亞組的差異研究。對每個轉移灶進行活體組織穿刺檢查來驗證68Ga-PSMA-11 PET/CT 的陽性病灶，在實踐和倫理上顯然是不現實的，因此轉移灶的確診以2 名副高級職稱醫(yī)師的共同診斷為準。本研究采用閾值法計算得到的PSMA-TV 和TL-PSMA難免存在系統(tǒng)誤差，尚未對其他閾值進行嘗試探索?？偠灾踉\為PCa 的患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數在不同風險分層的各組之間的差異有統(tǒng)計學意義，轉移組和高風險組的初診PCa 患者，其原發(fā)灶攝取和全身腫瘤負荷更高。68Ga-PSMA-11 PET/CT 代謝體積參數在指導臨床對初診PCa 患者的風險分層方面有一定應用價值。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明溫健男負責命題的提出、文獻的查閱、數據的測量與分析、論文的設計與撰寫；楊親親負責論文的設計、審閱與撰寫；程超負責論文的設計、審閱與修改；左長京負責命題的提出、論文的設計、審閱和最終版本的修改。