PET/CT 在結外NK/T 細胞淋巴瘤診治中的應用進展

丁曉芳 肖曉燕 柳江燕

1 甘肅省腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科，蘭州 730050； 2 蘭州大學第二臨床醫(yī)學院730030；3 蘭州大學第二醫(yī)院核醫(yī)學科，甘肅省醫(yī)學影像重點實驗室 730030

淋巴瘤是起源于淋巴結和（或）淋巴組織的一類惡性腫瘤，目前已知的淋巴瘤有近70 種病理類型，分為霍奇金淋巴瘤（ Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（ non- Hodgkin's lymphoma，NHL）兩大類。自然殺傷/T 細胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NKTL）是NHL 的一種，大多數起源于成熟的自然殺傷（natural killer，NK）細胞，部分起源于細胞毒性T 淋巴細胞，幾乎均在結外部位生長，故又稱結外自然殺傷/T 細胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL）。ENKTL的發(fā)病率約占NHL 的12%，全部淋巴瘤的6%[1]，有明顯的地域差異和種族易感性，在亞洲及拉丁美洲人群中的發(fā)病率較高[2]。ENKTL 可發(fā)生于任何年齡，以40～50 歲多見[2]，其發(fā)病與EB 病毒（Epstein-Barr virus）感染密切相關[3]。根據累及部位，ENKTL 分為3 個亞型：鼻型、非鼻型及播散型[3]。其中鼻型是最常見的一種類型，多發(fā)生在鼻腔、鼻咽、口咽、咽淋巴環(huán)，部分患者的眼眶和副鼻竇也可累及[4]，患者常伴有鼻腔或鼻咽出血。偶有病例發(fā)生在非鼻部，累及皮膚[5]、胃腸道[6]、睪丸和唾液腺，稱為非鼻型。極少數情況下，ENKTL累及骨髓、外周血、肝脾及多個系統(tǒng)，稱為播散型NK 細胞淋巴瘤或侵襲性NK 細胞白血病[4]，此類患者常伴發(fā)噬血綜合征。ENKTL 的病理特征是呈血管中心性破壞生長的、彌漫性淋巴細胞浸潤，導致組織缺血壞死及黏膜潰瘍[3]，故ENKTL 又稱為血管中心性淋巴瘤。與其他類型淋巴瘤相比，ENKTL 的侵襲性強、惡性度高，預后極差，尤其是非鼻型和播散型，5 年生存率僅為37.9%～49.5%[7]。準確的診斷、分期和及時的療效評估對ENKTL 治療方案的制定和改善預后至關重要。

目前，以18F-FDG 為示蹤劑的PET/CT 在淋巴瘤中的作用越來越受重視，18F-FDG PET/CT 將功能代謝顯像和解剖結構顯像有機結合，可在淋巴瘤的不同治療時期測定其代謝相關參數，包括SUVmax、平均標準攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG)等，18F-FDG PET/CT 不僅能對淋巴瘤患者進行準確的診斷和分期，而且還可以在患者診治的各個階段進行療效評估及預后預測[8]。筆者就PET/CT 在ENKTL 診治中的應用進展進行綜述。

1 PET/CT 在ENKTL 診斷中的作用

多項研究結果表明，18F-FDG PET/CT 是評價淋巴瘤結外受累的有效工具，多數ENKTL 病灶對18F-FDG 高攝取。Wu 等[8]通過對15 例ENKTL 患者的18F-FDG PET/CT 與B 超、CT 及MRI 等常規(guī)影像學檢查結果比較后發(fā)現，前者可檢出更多病灶，尤其是對于腸道、脾、骨髓、胸膜、淋巴結等密度和形態(tài)無明顯變化或因體積較小而不易發(fā)現的隱匿性病灶，其檢出率高達100%，而其他常規(guī)方法的檢出率僅為86.7%。Fujiwara 等[9]發(fā)現，PET/CT 在探測淋巴結、胃腸道及皮膚等鼻外型ENKTL 病變時明顯優(yōu)于其他常規(guī)影像學檢查方法。Khong 等[10]認為，當常規(guī)影像學檢查發(fā)現ENKTL 位于鼻外部位時，還需行18F-FDG PET/CT掃描以明確有無隱匿性鼻型病灶。該研究還將18F-FDG PET/CT 與CT、MRI 相比較，發(fā)現在評估鼻型ENKTL 鼻區(qū)和上頜竇累及范圍時，18F-FDG PET/CT 可區(qū)分炎癥和淋巴瘤浸潤導致的軟組織腫塊，有助于準確勾畫放療靶區(qū)。

2 PET/CT 在ENKTL 分期中的作用

18F-FDG PET/CT 在ENKTL 患者分期中有較大應用價值，較常規(guī)方法更準確。岳建蘭等[11]的研究結果顯示，PET/CT 與常規(guī)影像學檢查方法對ENKTL淋巴結及結外病灶受累的檢出率分別為96.7%和65.5%，分期準確率分別為92.3%和73.1%。Liu等[12]發(fā)現，18F-FDG PET/CT 分期與臨床分期的符合率為94.9%，而其他常規(guī)檢查方法的分期符合率僅為74.4%。杜曉慶等[13]也認為18F-FDG PET/CT對ENKTL 的診斷及分期較常規(guī)影像學方法更具優(yōu)勢。展鳳麟等[14]的研究結果表明，TLG 對ENKTL鼻型的分期有預測價值。目前，最常用的ENKTL分期方法是Ann Arbor 分期，一旦患者骨髓受累即為Ⅳ期。髂嵴的骨髓穿刺活檢是評價骨髓受累的“金標準”，但是僅對這個局部固定位置的骨髓行穿刺活檢，結果常存在假陰性；同時，骨髓穿刺是一種侵入性的檢查，部分患者難以耐受。對HL和B 細胞淋巴瘤的一系列研究結果表明，18F-FDG PET/CT 在檢測淋巴瘤骨髓浸潤方面的靈敏度和準確率都優(yōu)于常規(guī)骨髓穿刺活檢。Zhou 等[15]分析了55 例確診為ENKTL 患者的18F-FDG PET/CT 骨髓浸潤評估結果與骨髓穿刺活檢結果，結果顯示，PET/CT 診斷骨髓浸潤的靈敏度和特異度分別為100%和86%，并且還檢測出一部分骨髓穿刺活檢漏診的患者，這說明18F-FDG PET/CT 可以作為骨髓穿刺活檢的補充工具來進一步準確判斷骨髓浸潤。Koh 等[16]以髂嵴骨髓穿刺活檢作為金標準，應用18F-FDG PET/CT 圖像評估46 例ENKTL 患者的骨髓受累情況，評估18F-FDG PET/CT 對ENKTL 患者骨髓浸潤的診斷效能，與18F-FDG PET/CT 圖像視覺分析和骨髓/肝SUV 攝取比率（marrow-to-liver ratio，MLR）作為定量指數對骨髓浸潤評估進行比較，結果顯示，18F-FDG PET/CT 視覺分析的靈敏度和特異度分別為61.5%和75.7%，定量指數MLR的靈敏度和特異度分別為64.1%和72.9%；在骨髓穿刺活檢結果為陰性的患者中，18F-FDG PET/CT的MLR 大于1.07，預示著骨髓的隱匿性浸潤。該研究結果說明，當骨髓穿刺活檢結果為陰性但PET/CT 表現為骨髓局部18F-FDG 代謝增高時，應在PET/CT 引導下對高代謝部位行骨髓穿刺活檢，以提高骨髓浸潤的診斷準確率。章瑩等[17]的研究結果顯示，18F-FDG PET/CT 是評估ENKTL 骨髓浸潤的有效工具，局灶性骨髓代謝增高是患者無進展生存的獨立危險因素。

3 PET/CT 在ENKTL 療效評估中的作用

18F-FDG PET/CT 可以及時地評估ENKTL 對治療的反應。Kwong[18]發(fā)現，由于ENKTL 表達多藥耐藥蛋白P-糖蛋白，傳統(tǒng)的蒽環(huán)類化療藥物僅對少于20%的ENKTL 患者有效，一些非蒽環(huán)類藥物倒顯現出較好療效[4]，目前對ENKTL 的治療還沒有統(tǒng)一的標準方法，需及時評估治療反應，改善患者預后。2018 年《美國國家綜合癌癥網絡指南》提出，可將PET/CT 作為評估ENKTL 患者治療反應和跟蹤隨訪的工具[19]。PET/CT 掃描的5 分量表評分法（5-point scale，5PS），即 Deauville 標準是淋巴瘤療效評估的主要方法，其提供了一個5 分評分系統(tǒng)：1 分，無18F-FDG 攝??；2 分，18F-FDG 攝取≤縱膈血池；3 分，縱膈血池＜18FFDG 攝取≤肝臟；4 分，18F-FDG 攝取中度高于肝臟；5 分，18F-FDG 攝取明顯高于肝臟（2～3 倍）；這個評分系統(tǒng)可以連續(xù)評估治療反應。Kim 等[20]根據化療后Deauville 評分和EBV DNA 狀態(tài)建立的風險模型對ENKTL 患者進行危險度分層，低危組：Deauville 評分為1～2 分且EBV DNA 陰性；高危組：Deauville 評分為3～4 分且 EBV DNA 陰性，或Deauville 評分為1～2 分且EBV DNA 陽性；治療失敗組：Deauville 評分為3～4 分且EBV DNA 陽性，或Deauville 評分為5 分。對各組治療結果的分析顯示，低危組、高危組和治療失敗組的治療失敗率分別為15%、62%和100%；該研究者認為低危組患者在治療結束后應密切隨診，高危組患者應繼續(xù)治療直至Deauville 評分降至1～2 分或EBV DNA 轉為陰性，而對治療失敗組建議行挽救治療或者參加臨床試驗。

4 PET/CT 在ENKTL 預后判斷中的作用

影響ENKTL 患者預后的因素很多，臨床初診時常采用國際預后指數[19]（international prognostic index，IPI）評估患者預后。但Huang 等[21]發(fā)現，根據IPI 評分，約80%的低風險患者接受了常規(guī)治療后預后仍然不佳。目前，常用韓國預后指數（Korean prognostic index，KPI）、NK 細胞淋巴瘤預后指數（PINK）及包含EBV DNA 的NK 細胞淋巴瘤預后指數（PINK-E）來評估ENKTL 的預后[19]。

相關研究結果表明，18F-FDG PET/CT 不同治療時期的多個參數均可預測預后。Bai 等[22]將治療前測定的病灶SUVmax與IPI、KPI 模型結合發(fā)現，治療前患者18F-FDG PET/CT SUVmax＞15 提示預后不良，這表明治療前SUVmax可提供KPI 和IPI 額外的預后信息。張亞飛等[23]的研究結果也表明，治療前SUVmax是預測ENKTL 預后的重要因素。而Chang 等[24]則認為，治療前SUVmax是總生存期（overall survival，OS）的獨立預測因素。PET/CT體積代謝參數與患者預后也密切相關。Song 等[25]探討了80 例ENKTL 患者治療前PET/CT 上病灶MTV 的預后價值，研究結果顯示，當以35.2 cm3為臨界值時，高MTV 患者的預后不良，并建議在高MTV 的患者治療中增加放療，而低MTV 患者不能在放療中獲益。吳麗玲等[26]則認為，MTV、TLG 較SUVmax更有預測價值。Pak 等[27]分析了治療前SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 等PET/CT多個參數在ENKTL 中的預后價值，結果顯示，SUVmax和SUVmean是影響ENKTL 患者預后的重要因素；高TLG（＞45.8）是無復發(fā)生存的唯一預測因素。Kim 等[28]以治療前全身腫瘤代謝體積（whole-body metabolic tumor volume，WBMTV）和全身糖酵解總量（whole-body total lesion glycolysis，WBTLG）為評估參數研究了18F-FDG PET/CT 在ENKTL 患者預后中的價值，結果顯示，治療前SUVmax、WBTLG 均是無進展生存期（progressionfree survival，PFS）的預測因素，WBMTV 是OS和PFS 的獨立預測因素，他們提出對于IPI 評分較低但PET/CT 參數較高的患者提示預后不良，應給予更積極的治療。莫奕文等[29]發(fā)現，高SUVmax、WBTLG 是ENKTL 的不良預后因素，其中后者是OS 的最佳獨立預測因素。除了代謝和體積參數外，基于腫瘤異質性的圖像紋理分析也是評估預后的一種有用的工具，并且與腫瘤的侵襲性、療效及預后密切相關。目前，在關于肺癌、食管癌及頭頸部惡性腫瘤PET/CT 圖像的腫瘤異質性研究中發(fā)現，18F-FDG PET/CT 圖像腫瘤異質性可以改善其治療反應和預后，但在ENKTL 方面的研究較少。Ko 等[30]提取了17 例鼻型ENKTL 患者治療前18F-FDG PET/CT 圖像瘤內異質性的相應特征進行分析，結果發(fā)現，瘤內異質性與PFS 相關，可作為疾病進展的重要預測指標，改善患者預后分層。上述各項研究結果表明，治療前18F-FDG PET/CT各參數對ENKTL 預后判斷具有應用價值。

淋巴瘤國際協(xié)調專家組（international harmonization project，IHP）共識、Deauville 標準和降幅法是治療中期及治療后18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤中的常用預后評價方法[31-32]。IHP 共識主要采用視覺分析法將18F-FDG PET/CT 掃描結果分為陽性和陰性：陽性為在非正常生理學攝取部位出現局灶性或彌漫性18F-FDG 攝取增高；陰性為在任何部位均未出現病理性18F-FDG 攝取。降幅法是通過比較淋巴瘤病灶治療前后SUVmax的變化量來評價腫瘤對當前治療的反應：ΔSUVmax（%）=100×[（治療前SUVmax-治療中期或治療結束后SUVmax）/治療前SUVmax]，其反映了病灶SUVmax的降低幅度。Jiang 等[32]的一項前瞻性研究分別評估了IHP共識、Deauville評分和ΔSUVmax在ENKTL 中的預后價值，對60 例ENKTL 患者行基線和中期治療后的PET/CT 檢查，結果顯示，基于IHP 共識的視覺分析結果與PFS 和OS 均無相關性；治療中期PET/CT 圖像Deauville 評分為預后的獨立因素；基于ΔSUVmax分析的降幅法以47%為判定閾值，是OS 的獨立預后因素。Khong 等[33]發(fā)現，Deauville評分為1～3 分的ENKTL 患者的2 年PFS 和OS 分別為81%和62%，而Deauville 評分為4～5 分的患者則均為17%，他們提出，治療中期和結束后的Deauville 評分是OS 和PFS 的獨立預測因素。Kim等[20]的研究結果也顯示，治療后Deauville 評分（3～4 分）和EBV DNA 陽性為PFS 和OS 的獨立預后因素。

5 PET/CT 在淋巴瘤應用中的局限性與展望

雖然18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤診治中的價值已經得到肯定，但是尚存在一些局限性。18F-FDG廣泛應用于絕大多數惡性腫瘤的診治中，但是并不具有特異性，感染性及炎性病灶也可呈高攝取，而惰性淋巴瘤則呈低攝取或無攝取，存在假陽性和假陰性的結果；其次，病灶對18F-FDG 攝取程度的影響因素較多，比如血糖、化療次數等，從而影響判斷的準確性；最后，在中期療效評估時，18F-FDG PET/CT 不能準確鑒別腫瘤殘留和由治療引起的炎性病變，個別病灶仍需行病理活檢。

目前部分研究者開始研究新型顯像劑，以彌補18F-FDG 在應用中的不足。Minamimoto 等[34]將18F-脫氧胸腺嘧啶核苷（18F-FLT）作為顯像劑與18F-FDG 比較，結果顯示，在對治療中期的彌漫大B 細胞淋巴瘤的療效評估中，18F-FLT PET/CT 的陽性預測值明顯高于標準的18F-FDG PET/CT。Jauw等[35]用89Zr 標記的利妥昔單克隆抗體作為顯像劑，該抗體可與B 細胞淋巴瘤高度表達的CD20 靶向結合，因而可被B 細胞淋巴瘤特異性攝取，提高了PET/CT 的診斷特異度。未來可深入研究ENKTL的特異性靶點，開發(fā)新的特異性顯像劑，來提高診斷的準確率。 目前，18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤療效評估和預后判斷時所采用的傳統(tǒng)參數各自存在局限性，隨著人工智能影像組學的發(fā)展，影像組學相關參數可能會彌補傳統(tǒng)參數的局限性。Capobianco等[36]在對彌漫大B 細胞淋巴瘤的研究中發(fā)現，人工智能測定的參數降低了主觀變異度，對預后預測價值更有意義，今后的研究可關注18F-FDG PET/CT影像組學在淋巴瘤的療效評估和預后判斷中的作用。

綜上所述，18F-FDG PET/CT 全身顯像在淋巴瘤的診斷、分期、療效評價、預后預測等方面顯示出了其獨有的優(yōu)勢，但各個研究結果之間有不同程度的差異，這些差異的原因包括樣本量小、隨訪時間不一、參數閾值不同、納入研究的ENKTL 不同以及治療方法不同等。隨著18F-FDG PET/CT 在ENKTL 中的應用越來越廣泛，依據PET/CT 結果來改變治療方案是否能改善ENKTL 患者的預后、PET/CT 各參數及Deauville 標準能否準確評估ENKTL 患者預后等問題需要更大的樣本量和更長的隨訪時間來證實，隨著PET/CT 的不斷完善、發(fā)展及臨床上廣泛深入的應用研究，相信 PET/CT在ENKTL 中的應用前景會越來越好。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明丁曉芳負責研究命題的提出、綜述的撰寫及修訂；肖曉燕負責文獻的查找及綜述的修訂；柳江燕負責綜述的審閱及最終版本的修訂。