芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性心力衰竭的效果

馬 欣 付 寶 李秋霞 蘇 毅

慢性心力衰竭(chronic cardiac failure，CHF)傳統(tǒng)治療多圍繞強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管展開，短期內(nèi)可改善血流動(dòng)力學(xué)，但對遠(yuǎn)期預(yù)后無明顯改善作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉片屬新型雙效神經(jīng)激素調(diào)節(jié)類藥物，其主要成分沙庫巴曲可抑制腦啡肽活性，強(qiáng)化利尿排納、擴(kuò)血管效應(yīng)；纈沙坦則可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，舒張血管，降低心臟負(fù)荷，減少水鈉潴留。前期已被證實(shí)其較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)更有助于改善CHF預(yù)后。芪藶強(qiáng)心膠囊系基于中醫(yī)絡(luò)病理論研發(fā)的復(fù)方中成藥，以益氣溫陽藥為強(qiáng)心之根本，輔以活血通絡(luò)、阻斷血瘀痹阻，兼具利水消腫之效，存在多成分、多靶點(diǎn)整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢。偱證研究證實(shí)在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治法基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊有助于改善心衰程度。但對其與沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合治療CHF的價(jià)值尚少見報(bào)道。故本研究選取聯(lián)合治療的56例患者進(jìn)行觀察，并按1∶1比例收集單獨(dú)應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療的56例CHF作為對照，旨在分析不同療法治療CHF患者的價(jià)值，探討芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片對CHF患者心功能、左室流體力學(xué)參數(shù)及外周血相關(guān)標(biāo)志物水平的影響，以期為CHF中西醫(yī)聯(lián)合治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年1月焦作市第二人民醫(yī)院收治且接受芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療的56例CHF患者作為聯(lián)合組，按1∶1比例隨機(jī)抽取同期單獨(dú)應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療的56例CHF病例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合歐洲CHF診斷指南中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；③年齡>18歲；④左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)≤55%；⑤臨床及隨訪資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性肺水腫；其他原因所致血流動(dòng)力學(xué)改變；心肝腎肺器質(zhì)性功能障礙；合并大動(dòng)脈瘤、夾層動(dòng)脈瘤；惡性心律失常；心源性休克；先天性心臟??；無法控制的高血壓；重度貧血；嚴(yán)重腦血管?。恢w活動(dòng)不利；語言表達(dá)不清；心臟傳導(dǎo)阻滯；合并嚴(yán)重內(nèi)分泌疾??；妊娠或哺乳期女性；急慢性感染；合并肺栓塞、急性心包填塞、狹窄性心包炎；入組前已服用芪藶強(qiáng)心膠囊或沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療者；臨床資料不全。兩組患者性別、年齡、病程、心功能分級(jí)、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 所有患者均參照美國成人CHF診斷與治療指南予標(biāo)準(zhǔn)化抗心衰治療。對照組應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(瑞士Novartis Pharma Stein AG生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20170344)替換ACEI/ARB，初始劑量每次25 mg，2次/天，每周增量25 mg，2次/天，最大劑量不超過每次100 mg，2次/天。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20040141，內(nèi)含人參、附子、澤瀉、丹參、葶藶子、紅花、桂枝、玉竹、陳皮、香加皮等成分)，口服，每次1.2 g，3次/天，兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均于治療前、治療12周時(shí)進(jìn)行門診隨訪，完成以下項(xiàng)目篩查。①心功能：患者取左側(cè)臥，靜息下平靜呼吸，美國GE公司Vivid全數(shù)字彩色多普勒超聲行超聲心動(dòng)圖檢查，測定左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、LVEF，計(jì)算每搏量(stroke volume，SV)、心輸出量(cardiac output，CO)。②左心室流體力學(xué)參數(shù)：利用超聲血流向量成像(vector flow mapping，VFM)技術(shù)，在渦流模式下觀察左室腔內(nèi)渦流變化，時(shí)間-流速曲線上測定左室流體力學(xué)參數(shù)射血-充盈血流逆轉(zhuǎn)間期(flow reversal interval，F(xiàn)RI)、校正FRI(corrected FRI，CFRI)、射血-充盈血流逆轉(zhuǎn)流率(flow reversal rate，F(xiàn)RR)及左心室射血期峰值流率(flow rate in peak ejection，F(xiàn)RPE)的變化。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：皆于清晨空腹采集外周肘靜脈血8～10 mL，離心后分離血清，低溫保存待測?；瘜W(xué)免疫發(fā)光法檢測Ⅲ型前膠原氨基端肽(procollagen I N-terminal peptide，PⅢNP)水平；酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測定半乳糖凝集素3(Galactose lectin 3，Gal-3)，試劑盒購自美國Sigma公司，酶標(biāo)儀450 nm波長下檢測吸光度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算Gal-3濃度；電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定N末端B型利鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)。④不良反應(yīng)。監(jiān)測治療期間兩組患者胃腸道反應(yīng)、低血壓、血管性水腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 療效評(píng)估 兩組患者均于治療12周后評(píng)估療效。參照中國心力衰竭診斷和治療指南2014中心功能療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心功能恢復(fù)至Ⅱ級(jí)，主要癥狀、體征消失，實(shí)驗(yàn)室各指標(biāo)基本恢復(fù)正常；有效：心功能提高1～2級(jí)，主要癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所改善；無效：以上各指標(biāo)均無變化或加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組療效分級(jí)優(yōu)于對照組，治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者治療前后心功能比較 治療12周，兩組LVEDD低于治療前(

P

<0.05)，LVEF、SV高于治療前(

P

<0.05)，聯(lián)合組LVEDD低于對照組，LVEF、SV高于對照組(

P

<0.05)，治療前后LVEDD、LVEF、SV差值高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。表3。

表3 兩組治療前后心功能參數(shù)比較

2.3 左心室流體力學(xué)參數(shù) 治療前，兩組左室流體力學(xué)各參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；治療12周，兩組FRI、CFRI低于治療前，F(xiàn)RR、FRPE高于治療前(

P

<0.05)，聯(lián)合組FRI、CFRI低于對照組(

P

<0.05)，F(xiàn)RR、FRPE高于對照組(

P

<0.05)，F(xiàn)RI、CFRI、FRR、FRPE差值高于對照組(

P

<0.05)。見表4、圖1、2。

表4 兩組患者治療前后左室流體力學(xué)參數(shù)比較

圖1 治療前時(shí)間-流速曲線注：患者，男性，治療前時(shí)間-流速曲線：FRI=103 ms，CFRI=120 ms，F(xiàn)RR=20.3 cm2/s，F(xiàn)RPE=29.8 cm2/s

圖2 治療12周后時(shí)間-流速曲線注：患者，男性，治療12周后時(shí)間-流速曲線：FRI=72 ms，CFRI=90 ms，F(xiàn)RR=43.5 cm2/s，F(xiàn)RPE=65.4 cm2/s

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前，兩組外周血PⅢNP、Gal-3、NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；治療12周，兩組PⅢNP、Gal-3、NT-proBNP水平均低于治療前(

P

<0.05)，聯(lián)合組PⅢNP、Gal-3、NT-proBNP低于對照組，治療前后PⅢNP、Gal-3、NT-proBNP差值高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表5。2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者治療期間各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表6。

表5 兩組患者治療前后外周血PⅢNP、Gal-3、NT-proBNP水平比較

表6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

目前，CHF臨床治療多圍繞改善癥狀、降低再住院率、提升活動(dòng)耐量、改進(jìn)患者生活質(zhì)量等展開。西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化對癥處理雖可緩解患者心衰癥狀，但仍有較高的再住院率。中醫(yī)絡(luò)病理論指出，對CHF治療需重視強(qiáng)心通絡(luò)、行氣活血、利水消腫。芪藶強(qiáng)心膠囊以強(qiáng)心、通絡(luò)、溫陽益氣為本，從多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮強(qiáng)心通絡(luò)之效。沙庫巴曲纈沙坦鈉片由沙庫巴曲、纈沙坦構(gòu)成，可抑制腦啡肽生成，擴(kuò)張血管，通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，減輕心臟負(fù)荷，抑制心肌增厚，改善心室重構(gòu)。前期已有報(bào)道證實(shí)，芪藶強(qiáng)心膠囊與沙庫巴曲纈沙坦鈉片二者單獨(dú)治療CHF皆有一定的效果。但對聯(lián)合應(yīng)用是否存在增益效果尚少見報(bào)道。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組療效優(yōu)于對照組，表明芪藶強(qiáng)心膠囊與沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合應(yīng)用存在明顯增益效果，提升患者心肌收縮功能，改善心功能?？紤]芪藶強(qiáng)心膠囊，黃芪成分存在強(qiáng)心功效，可調(diào)血壓、擴(kuò)血管，改善LVEF，降低心臟負(fù)荷；同時(shí)沙庫巴曲纈沙坦鈉片一方面可通過沙庫巴曲抑制腦啡肽酶分泌，排鈉利尿，舒張血管，保護(hù)心臟功能，另一方面可通過纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，改善水鈉潴留、減輕心臟負(fù)荷。其與芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合應(yīng)用不僅可減輕水納潴留、強(qiáng)化心肌收縮功能，同時(shí)可降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，降低血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平，抑制心室重構(gòu)，改善CHF生物學(xué)基礎(chǔ)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療12周，LVEDD、LEVF、CO、SV均明顯改善，治療前后差值均高于對照組，表明聯(lián)合應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉片與芪藶強(qiáng)心膠囊更利于改善患者心功能。分析主要原因?yàn)椋佑密嗡瀼?qiáng)心膠囊可影響心肌細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷濃度，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，提升鈣調(diào)素-心肌收縮蛋白等鈣離子的敏感度，促進(jìn)心肌收縮，繼而改善左室功能；同時(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊可抑制組胺等因子大量釋放所造成的縮血管效應(yīng)，起到強(qiáng)心功效，同時(shí)不增加心肌氧耗，且可調(diào)節(jié)腎素-醛固酮系統(tǒng)活性，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，進(jìn)而提升心排出量，改善心功能。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，CHF患者左心室排空時(shí)相、左室向主動(dòng)脈射血峰值流率及FRPE處于較低水平，而左室射血終止后左室充盈血流逆轉(zhuǎn)間期延長，呈現(xiàn)高FRI、CFRI，低FRR、FRPE等特點(diǎn)，表明CHF患者左心室流體力學(xué)紊亂，導(dǎo)致左心室有效充盈時(shí)間縮短，充盈效率降低，故心室射血能力降低。而經(jīng)過12周治療后，聯(lián)合組FRI、CFRI降低，F(xiàn)RR、FRPE上升，治療前后差值較對照組更高，提示聯(lián)合治療更利于延長左心室充盈時(shí)間，提升充盈效率，進(jìn)而改善左心室功能，維持較好的心臟射血功能，并改善心室重構(gòu)。

PⅢNP系Ⅲ型前膠原代謝產(chǎn)物，反映心肌膠原含量，可用于評(píng)估心肌纖維化程度。Gal-3為分布于巨噬細(xì)胞表面相關(guān)抗原，可調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附，參與細(xì)胞增殖、活化、遷移等過程，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與心血管疾病進(jìn)展過程。NT-proBNP系由心肌細(xì)胞合成氨基酸BNP前體物質(zhì)，常作為心肌損傷診斷重要標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12周后，聯(lián)合組以上因子降低幅度皆高于對照組，表明芪藶強(qiáng)心膠囊與沙庫巴曲纈沙坦鈉片二者協(xié)同更利于逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，改善心肌炎性損傷，糾正心室重構(gòu)?？紤]芪藶強(qiáng)心膠囊有典型強(qiáng)心利尿功效，可增加心肌收縮能力，改善左室血流動(dòng)力學(xué)，緩解心衰癥狀；同時(shí)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，降低醛固酮、血管緊張素Ⅱ活性，改善心室重構(gòu)；而沙庫巴曲纈沙坦鈉片通過抑制腦啡肽酶降解，提升利鈉肽等內(nèi)源性血管活性肽蛋白酶水平，起到擴(kuò)血管作用，同時(shí)其主要成分纈沙坦可抑制腎素、醛固酮釋放，進(jìn)一步降低心臟前后負(fù)荷，改善心肌功能。此外，兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明聯(lián)合治療安全可行。

綜上所述，CHF患者采用芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療，可改善患者心功能、優(yōu)化左室流體力學(xué)參數(shù)，降低外周血PⅢNP、Gal-3、NT-pro-BNP水平，安全有效。