妊娠期合并甲亢對(duì)新生兒TGF-β1、FGF-21的影響

周莉芳 邱秀芳

【摘要】 目的：探討妊娠期合并甲亢對(duì)新生兒轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）及血漿成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF-21）的影響。方法：選取2017年1月-2019年12月本院收治的63例妊娠期病情得到控制的甲亢產(chǎn)婦及其新生兒作為臨床控制組，63例妊娠期病情未得到控制的甲亢產(chǎn)婦及其新生兒作為臨床未控制組，另選取同期于本院分娩的63例健康產(chǎn)婦及其新生兒作為健康對(duì)照組?；仡櫺苑治鋈M產(chǎn)婦及新生兒的臨床資料。比較三組產(chǎn)婦及新生兒游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平;比較三組新生兒血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（crea，Cr）、FGF-21及TGF-β1水平;分析BUN、Cr與FGF-21、TGF-β1的相關(guān)性。結(jié)果：臨床未控制組產(chǎn)婦分娩前FT3、FT4水平均高于臨床控制組與健康對(duì)照組產(chǎn)婦，TSH水平低于臨床控制組和健康對(duì)照組產(chǎn)婦（P<0.05）;臨床未控制組新生兒FT3、FT4水平均高于臨床控制組和健康對(duì)照組新生兒，TSH水平低于臨床控制組和健康對(duì)照組新生兒（P<0.05）。臨床未控制組新生兒BUN、Cr、TGF-β1、FGF-21水平均高于臨床控制組和健康對(duì)照組新生兒（P<0.05）;臨床未控制組新生兒TGF-β1、FGF-21與BUN、Cr均呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：妊娠期病情未得到控制的甲亢產(chǎn)婦分娩的新生兒甲狀腺功能與腎功能均較健康產(chǎn)婦分娩的新生兒低下，TGF-β1、FGF-21水平高于健康產(chǎn)婦分娩的新生兒，新生兒甲狀腺功能及腎功能損傷和TGF-β1、FGF-21、妊娠期合并甲亢有關(guān)。為提高新生兒生命質(zhì)量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)新生兒早期甲狀腺以及腎損害，建議同時(shí)監(jiān)測(cè)FT3、FT4 、TSH、BUN、Cr、FGF-21、TGF-β1。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期 甲亢 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 血漿成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21

Influence of Hyperthyroidism during Pregnancy on Transforming Growth Factor-β1 and Plasma Fibroblast Growth Factor-21 in Neonates/ZHOU Lifang， QIU Xiufang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： 0-049

[Abstract] Objective： To investigate the influence of hyperthyroidism during pregnancy on TGF-β1 and FGF-21 in the newborns. Method： A total of 63 hyperthyroidism parturient with controlled conditions during pregnancy and their newborns in our hospital from January 2017 to December 2019 were selected as the clinically controlled group. 63 hyperthyroidism parturient with uncontrolled conditions during pregnancy and their newborns were selected as the clinically uncontrolled group. Another 63 healthy parturient and their newborns who delivered in our hospital during the same period were selected as healthy control group. The clinical data of parturient and their newborns in the three groups were retrospectively analyzed. The levels of free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4） and thyroid stimulating hormone （TSH） of parturient and their newborns were compared among the three groups. The levels of blood urea nitrogen （BUN）， blood creatinine （CREA）， FGF-21 and TGF-β1 of newborns were compared among the three groups. The correlation of BUN， Cr with FGF-21 and TGF-β1 was analyzed. Result： Before delivery， the levels of FT3 and FT4 of parturient in clinically uncontrolled group were higher than those in clinically controlled group and healthy control group， while the levels of TSH were lower than those in clinically controlled group and healthy control group （P<0.05）. The levels of FT3 and FT4 of newborns in the clinically uncontrolled group were higher than those in the clinically controlled and the healthy control group， while the levels of TSH were lower than those in the clinically controlled group and the healthy control group （P<0.05）. The levels of BUN， Cr， TGF-β1 and FGF-21 in newborns in clinically uncontrolled group were higher than those in clinically controlled group and healthy control group （P<0.05）. TGF-β1 and FGF-21 of newborns in the clinically uncontrolled group were positively correlated with BUN and Cr （P<0.05）. Conclusion： The thyroid and renal functions of the newborns in the pregnant women with uncontrolled hyperthyroidism are lower than those in the normal pregnant women. The levels of TGF-β1 and FGF-21 are higher than those in the normal pregnant women. The damage of thyroid and renal functions，and the levels of FGF-21 and TGF-β1 in the newborns is related to hyperthyroidism in his mothers.In order to improve the quality of life of newborns and find out the early thyroid and renal damage， it is suggested to monitor FT3， FT4， TSH， BUN， Cr， FGF-21 and TGF-β1 at the same time.

[Key words] Pregnancy Hyperthyroidism TGF-β1 FGF-21

First-author’s address： Maternal and Child Health Hospital of Xinzhou District， Wuhan 430415， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.011

甲亢是甲狀腺分泌過(guò)多甲狀腺激素導(dǎo)致機(jī)體各大系統(tǒng)代謝亢進(jìn)的臨床綜合征[1]。妊娠期婦女由于體內(nèi)激素水平的改變導(dǎo)致甲狀腺功能發(fā)生變化，更容易發(fā)生甲亢。據(jù)報(bào)道，妊娠期合并甲亢發(fā)生率為0.1%～0.2%，這些合并甲亢的妊娠期產(chǎn)婦容易出現(xiàn)早產(chǎn)、流產(chǎn)及宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩等不良妊娠結(jié)局[2]。TGF-β1、FGF-21被報(bào)道與腎功能狀況相關(guān)，其可被機(jī)體缺血、缺氧、氧化應(yīng)激等病理活動(dòng)所激活[3-4]。FT3、FT4、TSH是臨床上診斷甲亢的指標(biāo)，可反應(yīng)機(jī)體甲狀腺激素水平[5]?，F(xiàn)階段，臨床尚無(wú)有關(guān)妊娠期合并甲亢對(duì)新生兒上述指標(biāo)影響的報(bào)道。本研究旨在探討妊娠期合并甲亢對(duì)新生兒甲狀腺激素、腎功能、TGF-β1及FGF-21的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年12月本院收治的63例妊娠期病情得到控制的甲亢產(chǎn)婦及其新生兒作為臨床控制組，63例妊娠期病情未得到控制的甲亢產(chǎn)婦及其新生兒作為臨床未控制組，另選取同期于本院分娩的63例健康產(chǎn)婦及其新生兒作為健康對(duì)照組?；仡櫺苑治鋈M產(chǎn)婦及新生兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期合并甲亢患者診斷符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中妊娠期間合并甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）臨床未控制組由于孕婦甲亢病情嚴(yán)重、自行改變用藥方案或自行停止用藥造成病情未得到控制;（3）妊娠前未合并甲狀腺疾病;（4）妊娠前未合并可能引起甲狀腺功能變化的疾病;（5）初次單胎妊娠;（6）妊娠結(jié)局為活胎;（7）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）產(chǎn)婦患有其他嚴(yán)重疾病者;（2）分娩后1周內(nèi)死亡者;（3）有甲狀腺疾病個(gè)人史、家族史;（4）可觸及或可見(jiàn)甲狀腺腫;（5）妊娠劇吐;（6）新生兒患有嚴(yán)重先天性代謝性疾病者;（7）產(chǎn)婦存在腎臟相關(guān)器質(zhì)性病變。本研究所納入的研究對(duì)象及家屬均清楚研究的目的及內(nèi)容，并簽署知情同意書(shū)，且研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 于分娩前1 d采集三組產(chǎn)婦清晨空腹靜脈血10 mL用于檢測(cè)TSH、FT3、FT4;新生兒出生48 h后，采集三組新生兒空腹靜脈血3 mL，用于檢測(cè)TSH、FT3、FT4、BUN、Cr、FGF-21、TGF-β1;靜脈血采集后分離血清，于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。TSH、FT3、FT4檢測(cè)：采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（儀器購(gòu)于羅氏診斷產(chǎn)品有限公司，儀器型號(hào)：Cobas6000-e601）進(jìn)行檢測(cè)，F(xiàn)T3、FT4試劑盒購(gòu)于Coulter公司;TSH試劑盒購(gòu)于上海基免實(shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。BUN、Cr檢測(cè)：取上清液，使用7600型全自動(dòng)生化分析儀（儀器購(gòu)于日本日立公司）進(jìn)行檢測(cè)，BUN及Cr檢測(cè)試劑盒均購(gòu)于南京碧云天生物檢測(cè)公司。

FGF-21、TGF-β1檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)（儀器購(gòu)于北京中西遠(yuǎn)大科技有限公司，型號(hào)：TCX1-FMQ9013C型），F(xiàn)GF-21試劑盒購(gòu)于上海康朗生物科技有限公司，TGF-β1試劑盒購(gòu)于北京福瑞潤(rùn)澤生物公司嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);采用Pearson相關(guān)分析方法分析BUN、Cr與FGF-21、TGF-β1的相關(guān)性。以P<;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組產(chǎn)婦及新生兒一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 三組產(chǎn)婦分娩前甲狀腺激素水平比較 臨床未控制組產(chǎn)婦分娩前FT3、FT4水平均高于臨床控制組與健康對(duì)照組產(chǎn)婦，TSH水平低于臨床控制組和健康對(duì)照組產(chǎn)婦，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;臨床控制組與健康對(duì)照組產(chǎn)婦分娩前各項(xiàng)甲狀腺激素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 三組新生兒甲狀腺激素水平比較 臨床未控制組新生兒FT3、FT4水平均高于臨床控制組和健康對(duì)照組新生兒，TSH水平低于臨床控制組和健康對(duì)照組新生兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;臨床控制組與健康對(duì)照組新生兒各項(xiàng)甲狀腺激素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 三組新生兒腎功能比較 臨床未控制組新生兒BUN、Cr水平均高于臨床控制組和健康對(duì)照組新生兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;臨床控制組與健康對(duì)照組新生兒腎功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 三組新生兒TGF-β1、FGF-21比較 臨床未控制組新生兒TGF-β1、FGF-21水平均高于臨床控制組和健康對(duì)照組新生兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;臨床控制組與健康對(duì)照組新生兒TGF-β1、FGF-21比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 臨床未控制組新生兒TGF-β1、FGF-21表達(dá)與BUN及Cr相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示：TGF-β1、FGF-21與BUN、Cr呈正相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表6。

3 討論

因受胎盤(pán)激素的影響，妊娠期甲狀腺功能異?；钴S，懷孕后女性的甲狀腺較孕前至少增大30%[7]。增大的甲狀腺分泌更多的甲狀腺激素，進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)和肌肉的過(guò)度亢奮，消耗機(jī)體過(guò)多的能量，嚴(yán)重可危及心臟[8]。大部分患者在妊娠期經(jīng)過(guò)合理治療后病情得到可得到有效控制，基本不會(huì)影響妊娠結(jié)局。但是，若患者未接受科學(xué)治療，或病情嚴(yán)重用藥不理想的患者，孕早期極有可能出現(xiàn)治療性人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn);如發(fā)展到孕中、晚期，常合并高血壓、心衰等其他危及妊娠結(jié)局的并發(fā)癥[9]。因此，早期診斷及早期治療對(duì)妊娠期合并甲亢的患者至關(guān)重要。

季春燕等[10]研究發(fā)現(xiàn)，采用丙硫氧嘧啶治療妊娠期合并甲亢患者后，患者的甲狀腺功能和不良妊娠結(jié)局均得到改善。本研究結(jié)果顯示，病情未得到控制的妊娠期合并甲亢產(chǎn)婦及其新生兒FT3、FT4 明顯高于健康對(duì)照組產(chǎn)婦及其新生兒，TSH明顯低于健康對(duì)照組產(chǎn)婦及其新生兒;而病情得到控制的妊娠期合并甲亢產(chǎn)婦及其新生兒的FT3、FT4 、TSH表達(dá)水平與健康對(duì)照組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明通過(guò)合理治療，妊娠期合并甲亢產(chǎn)婦及其新生兒的甲狀腺激素水平能夠恢復(fù)到正常范圍內(nèi)，這與上述研究結(jié)果保持一致，再次體現(xiàn)了早期診療的重要性。

BUN及Cr是反應(yīng)機(jī)體早期腎功能損傷的診療指標(biāo)[11]，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床未控制組新生兒BUN、Cr水平明顯高于臨床控制組和健康對(duì)照組，說(shuō)明妊娠合并甲亢繼續(xù)發(fā)展，將會(huì)對(duì)新生兒的腎功能有一定損傷。TGF-β1是誘導(dǎo)腎損傷進(jìn)行性發(fā)展成腎衰的關(guān)鍵介質(zhì)[12]。TGF-β1通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積，其過(guò)度表達(dá)進(jìn)一步引起腎小球硬化，腎間質(zhì)纖維化[13]。而腎間質(zhì)纖維化是腎臟疾病發(fā)展成終末期腎衰竭的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[14]。王宏等[15]為了探討母鼠妊娠期甲亢與子鼠腎間質(zhì)纖維化的關(guān)系，將54只大鼠隨機(jī)分成3組，每組18只，制作不同甲亢病情程度的甲亢模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重度甲亢仔鼠組FT3、FT4均高于正常對(duì)照組和輕度甲亢仔鼠組，重度甲亢仔鼠組TSH低于正常對(duì)照組和輕度甲亢仔鼠組，輕度甲亢仔鼠組和重度甲亢仔鼠組腎小管間質(zhì)細(xì)胞中TGF-β1高于正常對(duì)照組;這表明母鼠妊娠期間患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥，會(huì)造成子代甲狀腺功能亢進(jìn)，這與本研究結(jié)果相符合，說(shuō)明病情未得到控制的孕產(chǎn)婦子代甲狀腺已經(jīng)受到母體異常甲狀腺功能的干擾，這與上述研究結(jié)果相符。究其原因，隨著胎兒不斷發(fā)育，子代甲狀腺逐漸發(fā)育，分泌少量甲狀腺激素;且妊娠期間，母體甲狀腺激素也可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而對(duì)子代甲狀腺發(fā)育造成影響;王宏等[15]研究還認(rèn)為鼠甲亢可引起仔鼠腎間質(zhì)纖維化，且與甲亢嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性，TGF-β1參與了子代腎間質(zhì)纖維化的過(guò)程。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床未控制組新生兒TGF-β1水平明顯高于臨床控制組和健康對(duì)照組，表明TGF-β1在妊娠合并甲亢患者新生兒體內(nèi)高于健康產(chǎn)婦新生兒，值得臨床進(jìn)一步關(guān)注TGF-β1的變化。

FGF-21是FGF家族的新成員，在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著抗炎、降血脂以及降糖作用?，F(xiàn)有研究表明FGF-21不僅是肝臟、胰島和脂肪組織的代謝調(diào)控因子，也被認(rèn)為是腎功能衰退的預(yù)測(cè)因子[16-17]。相關(guān)分析進(jìn)一步顯示，BUN及Cr與FGF-21及TGF-β1呈正相關(guān)趨勢(shì)，提示可以利用外周血FGF-21水平及TGF-β1的變化來(lái)反映腎功能情況。孫成芝等[18]研究認(rèn)為甲亢患者存在過(guò)氧化應(yīng)激狀態(tài)，會(huì)對(duì)肝功能造成損害，檢測(cè)TGF-β1水平也能評(píng)估其肝功能狀態(tài)。本研究?jī)H評(píng)估了妊娠合并甲亢患者對(duì)新生兒腎功能的影響，其對(duì)肝功能的影響有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，妊娠期合并甲亢病情未得到控制的婦女，其分娩的新生兒甲狀腺、腎功能較正常孕婦分娩的新生兒低下，TGF-β1、FGF-21水平高于正常孕婦分娩的新生兒，新生兒甲狀腺功能及腎功能損傷和TGF-β1、FGF-21的水平與妊娠期合并甲亢有關(guān)。為提高新生兒生命質(zhì)量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)新生兒早期甲狀腺以及腎損害，建議同時(shí)監(jiān)測(cè)FT3、FT4 、TSH、BUN、Cr、FGF-21、TGF-β1。

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（收稿日期：2021-09-28） （本文編輯：田婧）

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