2015—2018 年寧波市23 價肺炎球菌多糖疫苗疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測分析

林立志，葉莉霞，馬瑞，方挺，董紅軍，許國章

1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波315211；2.寧波市疾病預(yù)防控制中心，浙江 寧波315010

肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）可引起菌血癥等侵襲性肺炎鏈球菌性疾病及鼻竇炎、中耳炎等非侵襲性疾?。?］，是引起全人群發(fā)病和死亡的主要致病菌之一，＜5 歲兒童和≥60 歲老年人普遍易感［2］。中國是肺炎鏈球菌相關(guān)性疾病的高負擔(dān)國家，僅肺炎鏈球菌性肺炎每年約70 萬人發(fā)病，3 萬人死亡［3］。接種肺炎球菌疫苗是最有效的預(yù)防措施，目前，肺炎球菌疫苗在我國屬第二類疫苗，13 價肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗（13-valent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine，PCV13）適用于6 周齡～15月齡的嬰幼兒，23 價肺炎球菌多糖疫苗（23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV23）適用于≥2 歲的易感人群［4］。其中，PPV23 已在我國廣泛使用幾十年，充分驗證了其有效性，但其在大規(guī)模人群范圍內(nèi)長期使用的安全性需進行持續(xù)監(jiān)測。因此，本研究對2015 — 2018 年寧波市PPV23 的疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（adverse event following immunization，AEFI）的監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析，以評估其安全性。

1 資料與方法

1.1 資料 2015 —2018 年寧波市（城區(qū)包括海曙、鎮(zhèn)海、鄞州、江北、北侖和奉化，農(nóng)村包括慈溪、余姚、寧海和象山）接種PPV23 后發(fā)生AEFI 的病例資料源于全國AEFI 監(jiān)測管理信息系統(tǒng)；PPV23 接種數(shù)據(jù)通過寧波市免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)收集。

1.2 報告方式 社區(qū)預(yù)防接種門診等責(zé)任報告單位和相應(yīng)負責(zé)人員發(fā)現(xiàn)接種PPV23 的AEFI 后，及時向當(dāng)?shù)乜h（區(qū)）級疾病預(yù)防控制中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC）報告，縣（區(qū)）級CDC 將相關(guān)個案資料通過全國AEFI 信息管理系統(tǒng)進行網(wǎng)絡(luò)直報，省、市等各級CDC 通過AEFI 信息管理系統(tǒng)對AEFI 個案進行核實和管理，并按下式計算AEFI 的報告發(fā)生率。

1.3 A EFI的分類 收集AEFI 個案的基本信息、疫苗接種情況、臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)史等相關(guān)信息，各級CDC 組織專家組作出診斷結(jié)論。按具體發(fā)生原因，AEFI 可分為不良反應(yīng)（包括一般反應(yīng)和異常反應(yīng)）、接種事故、疫苗質(zhì)量事故、偶合癥和心因性反應(yīng)［5］。

1.4 A EFI調(diào)查方法 縣（區(qū)）級CDC 對除病因明確診斷為一般反應(yīng)的AEFI 在接到報告后48 h 內(nèi)進行調(diào)查；懷疑與預(yù)防接種相關(guān)嚴重殘疾、群體性AEFI、對社會產(chǎn)生重大影響的AEFI 由省市級調(diào)查診斷專家組進行調(diào)查診斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 按AEFI 報告日期統(tǒng)計數(shù)據(jù)，應(yīng)用EXCEL 軟件建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，通過SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用描述性流行病學(xué)方法對AEFI 病例的基本信息、反應(yīng)發(fā)生率、臨床癥狀分布、接種反應(yīng)出現(xiàn)的時間間隔等信息進行分析，數(shù)據(jù)間率的比較采用卡方檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 A EFI報告和監(jiān)測指標(biāo)達標(biāo)情況 2015 — 2018年寧波市接種PPV23 共109 153 劑次，報告AEFI 共242 例，報告反應(yīng)發(fā)生率為221.71 ／ 10 萬劑。2018年48 h 及時報告率為98.77%，其他各年份為100%（監(jiān)測方案要求≥90%）；各年份48 h 及時調(diào)查率（監(jiān)測方案要求≥90%）、個案調(diào)查表3 d 內(nèi)及時報告率（監(jiān)測方案要求≥90%）、個案調(diào)查表完整率（監(jiān)測方案要求達100%）、調(diào)查報告7 d 內(nèi)上傳率（監(jiān)測方案要求達100%）、AEFI 分類率（監(jiān)測方案要求≥90%）均為100%。見表1。

2.2 A EFI 的分類 242 例AEFI 中，一般反應(yīng)為235 例（97.11%），反應(yīng)發(fā)生率為215.29 ／ 10 萬劑；異常反應(yīng)3 例（1.24%），反應(yīng)發(fā)生率為2.74 ／ 10 萬劑；偶合癥4 例（1.65%），反應(yīng)發(fā)生率為3.66 ／ 10 萬劑。未發(fā)生心因性反應(yīng)、接種事故、疫苗質(zhì)量事故、嚴重AEFI 和群體性AEFI 事件。不同年份AEFI 反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 10.837，P＜0.05），見表2。

表1 2015 — 2018 年寧波市PPV23 AEFI 監(jiān)測指標(biāo)完成情況Tab.1 Surveillance of indicators of AEFI caused by PPV23 in Ningbo City from 2015 to 2018

2.3 A EFI流行特征分析 242 例AEFI 個案中，男性140 例，女性102 例，男女性別比為1.37 ∶1。個案報告年齡最小為2 歲，最大為80 歲，各年齡組中報告例數(shù)最多的是2 歲組，占60.74%（147 ／ 242），其次為3 歲組，占20.25%（49／242）。全年各月份均有AEFI 病例報告，其中報告最多的月份是4—6 月份，占32.64%（79／242），其次為10—12 月份，占27.27%（66／242）。城區(qū)報告169 例，占69.83%（169／242），農(nóng)村報告73 例，占30.17%（73 ／ 242）。城區(qū)和農(nóng)村AEFI 報告反應(yīng)發(fā)生率分別為219.16 ／ 10 萬劑（168／77 112）和227.83／10 萬劑（73／32 041），兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.077，P＞0.05）。見表3。

2.4 與其他疫苗同時接種發(fā)生A EFI的情況 242例AEFI 中，單獨接種PPV23 有175 例，占72.31%，與其他疫苗同時接種引起的AEFI 有67 例，占27.69%。其中，與流行性乙型腦炎（乙腦）減毒活疫苗同時接種的例數(shù)最多，占35.82%（24 ／ 67），其次為流感病毒裂解疫苗，占26.87%（18 ／ 67）；與乙腦滅活疫苗（Vero 細胞）同時接種的占14.92%（10 ／ 67）；與b 型流感嗜血桿菌多糖結(jié)合疫苗、流感病毒亞單位疫苗、水痘減毒活疫苗、霍亂疫苗同時接種的分別各占2.99%（2 ／ 67）；與A + C + Y + W135 群腦膜炎球菌多糖疫苗、A + C 群腦膜炎球菌多糖疫苗、脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗（二倍體細胞）、甲型肝炎滅活疫苗同時接種的分別各占1.49%（1 ／ 67）；與乙腦滅活疫苗（Vero 細胞）和口服輪狀病毒減毒活疫苗、與乙腦減毒活疫苗和霍亂疫苗、與乙腦滅活疫苗（Vero細胞）和霍亂疫苗同時接種的分別各占1.49%（1／67）。

2.5 臨床表現(xiàn) AEFI 的235 例一般反應(yīng)中，發(fā)熱占80.00%（188 ／ 235），反應(yīng)發(fā)生率為172.24 ／ 10萬劑；局部紅腫占62.98%（148 ／ 235），反應(yīng)發(fā)生率為135.59／10 萬劑；局部硬結(jié)占26.38%（62／235），反應(yīng)發(fā)生率為56.80 ／ 10 萬劑。在3 例異常反應(yīng)中，過敏性皮疹、蕁麻疹、蜂窩織炎各1 例，分別占33.33%（1／3），反應(yīng)發(fā)生率均為0.92／10 萬劑。4 例偶合癥的臨床診斷分別為毒血癥、細菌性感染、上呼吸道感染及肺炎，分別占25.00%（1 ／ 4），反應(yīng)發(fā)生率均為0.92 ／ 10 萬劑。各年份間發(fā)熱和局部紅腫癥狀的反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別為8.625和9.829，P＜0.05）；不同年份間局部硬結(jié)癥狀的反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 3.084，P＞0.05）。見表4。

表2 2015 — 2018 年寧波市各類PPV23 AEFI 反應(yīng)的報告數(shù)及發(fā)生率Tab.2 Case numbers and incidence rates of AEFI caused by PPV23 in Ningbo City from 2015 to 2018

表3 2015 — 2018 年寧波市PPV23 AEFI 的性別、年齡、地區(qū)及季節(jié)分布Tab.3 Distributions of gender，age，area and month of AEFI cases in Ningbo City from 2015 to 2018

表4 2015 — 2018 年P(guān)PV23 AEFI 臨床表現(xiàn)及發(fā)生率Tab.4 Case numbers and incidence rates（per 100 000 doses）of various clinical manifestations of AEFI caused by PPV23 in Ningbo City from 2015 to 2018

2.6 A EFI發(fā)生時間 AEFI 一般反應(yīng)病例中，接種當(dāng)天、接種后1 d、接種后2 d 發(fā)生發(fā)熱癥狀的比例分別為78.19%（147 ／ 188）、21.28%（40 ／ 188）、0.53%（1 ／ 188），發(fā)生局部紅腫癥狀的比例分別為73.65%（109 ／ 148）、23.65%（35 ／ 148）、2.70%（4 ／ 148），出現(xiàn)局部硬結(jié)的比例分別為77.42%（48／62）、19.35%（12／62）、3.23%（2／62）。3 例異常反應(yīng)病例中，1 例過敏性皮疹發(fā)生在接種后1 d，1 例蕁麻疹和1 例蜂窩織炎均在接種當(dāng)天發(fā)生。4 例偶合癥病例均發(fā)生在接種當(dāng)天，可見頭暈、食欲不振、乏力等癥狀。

2.7 轉(zhuǎn)歸情況 235 例一般反應(yīng)中，痊愈100 例（42.55%），好轉(zhuǎn)84 例（35.74%），治療中43 例（18.30%），預(yù)后不詳8 例（3.41%）；3 例異常反應(yīng)中，痊愈、好轉(zhuǎn)、治療中各1 例；4 例偶合癥患者均痊愈。

3 討 論

WTO 相關(guān)數(shù)據(jù)表明，肺炎鏈球菌每年可造成全球范圍內(nèi)約160 萬人死亡［6］。在中國，＜5 歲以下兒童每年約3 萬人死于肺炎鏈球菌引起的侵襲性肺炎鏈球菌性疾?。?］。因此，對高危易感人群接種肺炎鏈球菌疫苗具有重大公共衛(wèi)生意義。PPV23 于1983 年在美國率先上市使用，并于1996 年開始在中國使用。PPV23 用于預(yù)防23 種血清型（1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、33F 型）肺炎球菌引起的疾病，有效性已得到了多個國家和地區(qū)的驗證［8-11］。近年來，家長和社會各界高度關(guān)注疫苗的安全性問題。因此，本研究對2015 — 2018 年寧波市PPV23 AEFI數(shù)據(jù)進行相應(yīng)分析，有利于掌握目前寧波市PPV23的最新安全性數(shù)據(jù)，促進相關(guān)免疫策略的調(diào)整和完善。

2015 — 2018 年寧波市累計報告PPV23 接種后AEFI 共242 例，總反應(yīng)發(fā)生率為221.71 ／ 10 萬劑。該結(jié)果高于葉家楷等［12］和許滌沙等［13］關(guān)于全國范圍內(nèi)PPV23 AEFI 的調(diào)查結(jié)果，高于浙江省［14］、福建?。?5］、南寧市［16］的類似報道，也高于寧波市既往2009 — 2016 年的研究結(jié)果［17］。本研究結(jié)果顯示，2018 年的報告反應(yīng)發(fā)生率明顯高于2015 年（P＜0.05），表明近年來寧波市AEFI 監(jiān)測系統(tǒng)敏感性在不斷提高，其中，2016 年的報告反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他年份（P＜0.05），這可能與2016 年山東非法經(jīng)營疫苗系列案件的發(fā)生有關(guān)，家長和社會各界對疫苗安全性的關(guān)注度增加，提高了兒童接種疫苗后AEFI 的報告率［18］。同時，各監(jiān)測指標(biāo)均達到國家指標(biāo)要求，表明寧波市PPV23 AEFI 網(wǎng)絡(luò)報告工作可規(guī)范、有序地開展，AEFI 監(jiān)測系統(tǒng)具有較高敏感性。

本研究結(jié)果表明，報告AEFI 個案中男性多于女性，這可能與寧波市男性人口基數(shù)較大有關(guān)。2 ～3歲組兒童占報告總數(shù)的80.99%，一方面可能是5歲以下兒童易感，接種人數(shù)遠多于其他年齡組，另一方面，家長會密切觀察低齡兒童接種后發(fā)生的不適，并及時咨詢或報告，而大齡兒童及成年人對一過性不良反應(yīng)的關(guān)注度較低。報告時間主要集中在夏季和冬季，夏季氣溫較高，穿衣較少，接種部位變化更易被發(fā)現(xiàn)，同時接種部位暴露更易接觸病原體，導(dǎo)致皮疹樣反應(yīng)增多［19］；冬季是肺炎等肺炎鏈球菌性疾病高發(fā)的季節(jié)，預(yù)防接種人數(shù)較多。城區(qū)AEFI 報告數(shù)高于農(nóng)村地區(qū)，這可能與城區(qū)預(yù)防接種門診數(shù)較多，PPV23 接種量較大有關(guān)，但兩者報告反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。98.35%的AEFI 發(fā)生在接種后1 d，與其他疫苗類似［5，20］，提示家長和接種人員應(yīng)重點關(guān)注PPV23 接種后1 d 內(nèi)AEFI 的發(fā)生情況，以便及時采取相應(yīng)的措施。

本研究結(jié)果顯示，單獨接種PPV23 發(fā)生AEFI 的構(gòu)成比高于與其他疫苗同時接種，提示在實際工作中將PPV23 與其他疫苗同時接種可能更有助于減少AEFI 的發(fā)生，但該結(jié)論尚需進一步調(diào)查研究。與流行性乙型腦炎（乙腦）減毒活疫苗同時接種報告的AEFI 數(shù)目最多，可能與兩種疫苗自身的特性、成分及同時接種這兩種疫苗的劑次較多有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，2015—2018 年寧波市PPV23報告的AEFI 病例以一般反應(yīng)為主，異常反應(yīng)較少，無嚴重AEFI 和群體性AEFI 事件發(fā)生。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、局部紅腫、局部硬結(jié)為主，可見頭暈、食欲不振、乏力等癥狀。預(yù)后良好，與文獻報道結(jié)果相似［21-23］。表明寧波市近年來PPV23 的安全性良好，適合繼續(xù)大規(guī)模使用。今后將繼續(xù)加強AEFI 相關(guān)監(jiān)測工作，適時采用主動監(jiān)測和被動監(jiān)測相結(jié)合的方式，提高監(jiān)測系統(tǒng)的敏感性，同時加強對預(yù)防接種人員的培訓(xùn)，提高對AEFI 的應(yīng)對處置水平。