中藥土茯苓的現(xiàn)代研究進(jìn)展

★ 程雙 彭財(cái)英 潘玲玲 盧健 陳圣加 舒積成（江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004）

土茯苓（Smilax glabraRoxb.）為百合科植物光葉菝葜的干燥根狀莖，性味甘、淡、平，歸肝、胃、脾經(jīng)，別稱刺豬苓、過山龍、仙余糧等。始載于梁·陶弘景《本草經(jīng)集注》，又名禹余糧?！侗静輳男隆分忻枋銎湫螒B(tài)根大如雞子,連綴而生,俗名冷飯團(tuán)?！吨兴幋筠o典》中記載，多生長(zhǎng)于山坡、荒山及林邊的半陰地，資源豐富，廣泛分布于我國(guó)安徽、浙江、甘肅、江西等省。具有解毒除濕，通利關(guān)節(jié)的功效，用于濕熱淋濁，帶下，癰腫，瘰疬，疥癬，梅毒及汞中毒所致的肢體拘攣，筋骨疼痛等證［1］。土茯苓不僅作為中藥達(dá)到藥用價(jià)值，也作為食材發(fā)揮食療保健作用，如藥膳龜苓膏具滋養(yǎng)身體和養(yǎng)顏?zhàn)饔茫蚱涓缓矸?，可用來釀酒或制糕點(diǎn)。由于其功效顯著及藥食兩用的特點(diǎn)，近年來，越來越多的學(xué)者對(duì)土茯苓進(jìn)行研究，有關(guān)土茯苓的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用方面進(jìn)行了不斷地報(bào)道。然而，文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，最近未見有關(guān)土茯苓研究的綜述報(bào)道。據(jù)此，文章從土茯苓的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用三方面作以綜述，以期為更深入的開發(fā)及利用土茯苓提供理論依據(jù)。

1 化學(xué)成分

有關(guān)土茯苓的化學(xué)成分研究較為系統(tǒng)，目前已分離并鑒定大約190個(gè)化合物，包括黃酮、苯丙素、甾體、有機(jī)酸、揮發(fā)油類等。

1.1 黃酮類 土茯苓植物中黃酮類成分主要為黃酮醇類、二氫黃酮（醇）類、異黃酮類和黃烷醇類等，而以二氫黃酮類成分相對(duì)含量最高，其中代表成分落新婦苷含量為1～2 %左右，占總黃酮的比例最大［2］。因此，2015年版的“中國(guó)藥典”以落新婦苷為含量測(cè)定的指標(biāo)成分，測(cè)定其質(zhì)量分?jǐn)?shù)不少于0.45 %［3］。目前報(bào)道黃酮類化合物共計(jì)29個(gè)，名稱及相關(guān)信息見表1。

表1 土茯苓中黃酮類化合物

（續(xù)表）

1.2 苯丙素類 土茯苓中苯丙素類化合物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，主要成分有3,5,4"-三羥基芪(白藜蘆醇)，白藜蘆醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，3,5,2",4"-四羥基芪等。此外，還含有較新穎的木脂素類化合物。如Chen等［14］在土茯苓中分離出5種新的苯丙素苷類化合物，即smiglaside A、smiglaside B、smiglaside C、smiglaside D、smiglaside E，借助1H-1H COSY分析得主要結(jié)構(gòu)特征信息分別為3個(gè)跨雙鍵，3個(gè)1,3,4-三取代苯基，3個(gè)甲氧基，3個(gè)乙酰基， 3個(gè)亞甲氧基。見表2。

表2 土茯苓中苯丙素類化合物

（續(xù)表）

1.3 甾體類 土茯苓含有甾體及其苷類成分，主要為谷甾醇衍生物和螺甾烷醇類。谷甾醇衍生物包括β-谷甾醇［10］、胡蘿卜苷［4］、豆甾醇［9］等。螺甾烷醇類包括菝葜皂苷元［18］、提果皂苷［19］、薯蕷皂苷元［20］等。

表3 土茯苓中甾體類化合物

1.4 有機(jī)酸 酚酸類成分是土茯苓主要成分之一，主要包括丁香酸，5-O-咖啡酰莽草酸，Lasiodiplodin、Smiglabrone A、Smiglabrone B、3,4,5-三甲氧基苯基-1-O-［β-D-呋喃芹糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷等。具體化合物見表4。

表4 土茯苓中有機(jī)酸類化合物

1.5 揮發(fā)油 土茯苓中揮發(fā)油成分的種類及含量豐富。曹正中等［26］曾對(duì)土茯苓揮發(fā)油的化學(xué)成分進(jìn)行研究，主要鑒定的揮發(fā)油屬長(zhǎng)鏈脂肪族酯類。李磊［21］在土茯苓揮發(fā)性成分研究中，采用GC—MS聯(lián)用技術(shù)分離出40個(gè)化合物，鑒定出21個(gè)化合物，占揮發(fā)性成分總量的80 %。被鑒定出的化合物多數(shù)為芳香族化合物，其余化合物為萜類、酮及薁類?；魰劦龋?7］采用水蒸氣蒸餾法提取土茯苓揮發(fā)油，共分離40個(gè)揮發(fā)性成分，檢測(cè)出22個(gè)，占總量的47.88 %，其中棕櫚酸17.87 %，萜品烯-4-醇 7.533 %，亞油酸 6.775 %，正壬烷 4.509 %，8,11-十八碳二烯酸甲酯2.215 %，α-雪松醇1.81 %，甲基棕櫚酯1.293 %的相對(duì)含量均超過1 %。

1.6 其他類 從茯苓中還分離出生物堿、鞣質(zhì)及雜環(huán)類等成分。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，土茯苓根莖中生物堿含量為 0.0349 %［28］，鞣質(zhì)含量為 20.77 mg/g［29］，無機(jī)元素Ca，Mg，F(xiàn)e，Mn，Cd等元素含量較高，K，Cu，Zn等元素含量相對(duì)較低［30］。2015年首次在土茯苓水溶性提取物的上清液中發(fā)現(xiàn)14種生物堿，并驗(yàn)證了它們的抗癌特性，但未能分離和鑒定這14種化合物［31］。香港中文大學(xué)對(duì)土茯苓中蛋白質(zhì)成分作了深入的分析和研究，成功分離出異二聚體、非甘露糖結(jié)合凝集素等［12］。此外，在其水溶性部位分得2個(gè)雜環(huán)類化合物，尼克酰胺、5-羥甲基糠醛；3個(gè)果糖衍生物正丁基-β-D-吡喃果糖苷、正丁基-α-D-呋喃果糖苷和正丁基-β-D-呋喃果糖苷［32］。

2 藥理作用

藥理研究表明，土茯苓在抗炎、鎮(zhèn)痛、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和腫瘤等方面均有明顯的藥理活性。

2.1 抗炎作用 土茯苓既可單獨(dú)使用也可聯(lián)合其他藥物治療炎癥疾病。例如配伍土貝母，可顯著抑制關(guān)節(jié)腫脹和減少炎性因子分泌，與參比藥物地塞米松相比，具有較少的副作用，因此，土茯苓和土貝母聯(lián)合用藥可增強(qiáng)抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和抗炎活性，有望成為抗RA的新藥物［33］。有研究表明，土茯苓中落新婦苷與多糖抑制LPS誘導(dǎo)PAW264.7巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子NO和TNF-α，抑制炎癥基因iNOS和TNF-αmRNA的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞過度炎癥反應(yīng)，因此具有抗炎作用［15,34］。

2.2 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

2.2.1 抗心肌缺血和對(duì)心臟缺血--再灌注損傷的保護(hù)作用以異丙腎上腺素誘發(fā)小鼠急性心肌缺血為模型小鼠，分別給予不同劑量的赤土茯苓苷，結(jié)果表明赤土茯苓苷具有抗異丙腎上腺素介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用及缺血心肌的保護(hù)作用［35］。采用Langendorff離體大鼠非循環(huán)灌流模型測(cè)定赤土茯苓苷對(duì)離體大鼠缺血再灌注損傷時(shí)心肌收縮力、冠脈阻力、心率的影響及其抗脂質(zhì)過氧化作用。結(jié)果表明赤土茯苓苷可保護(hù)缺血再灌注心肌超氧化物歧化酶與硒谷胱甘肽過氧化物酶，降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的含量，能增加再灌后冠脈流量、冠脈阻力，促進(jìn)心肌收縮幅度的恢復(fù)，減輕心臟水腫，但對(duì)心率的影響未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［36］。

2.2.2 抗心肌肥厚和調(diào)節(jié)血壓的作用土茯苓中黃酮類化合物對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。利用AngⅡ（2 μmol/L）體外誘導(dǎo)大鼠心肌肥大，分別給予不同劑量的黃酮類化合物，其結(jié)果顯著增加了JP2和RyR2的蛋白表達(dá)，且呈劑量依賴性。提示土茯苓具有抗心肌肥厚的作用［37］。王德軍等［38］利用兩腎兩夾腎性高血壓大鼠(RHR)，考察土茯苓對(duì)RHR血壓及血管活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果顯示土茯苓顯著降低了腎性高血壓大鼠收縮壓SBP、舒張壓DBP和平均壓MBP的水平，同時(shí)也顯著降低心房利納肽ANP、內(nèi)皮素ET的水平（P＜0.05，P＜0.01），升高NO的水平（P＜0.05）。因此證實(shí)了土茯苓具有一定的降血壓功能，并起到保護(hù)腦缺血和治療心腦血管疾病的作用。

2.2.3 β-受體阻滯作用土茯苓醋酸乙酯提取物能預(yù)防靜注腎上腺素引起的兔心律失常，拮抗異丙腎上腺素對(duì)離體大鼠心臟的正性肌力和正性頻率作用，其作用形式與普萘洛爾相似。在此基礎(chǔ)上又證明較小劑量的赤土茯苓苷能明顯抑制高鉀除極后由異丙腎上腺素誘發(fā)的慢反應(yīng)動(dòng)作電位的最大速度和幅度，作用機(jī)制可能是抑制高鉀除極后由異丙腎上腺素誘發(fā)的受體控制通道，而對(duì)高鉀除極后有氯化鈣誘發(fā)的電壓依賴性通道無明顯影響，從而進(jìn)一步支持赤土茯苓苷的β-受體阻滯作用［39］。

2.2.4 抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗血栓作用以原代培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）為研究對(duì)象，探討土茯苓對(duì)白介素-1（IL-1）誘導(dǎo)的血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)表達(dá)的影響，結(jié)果顯示土茯苓可抑制HUVECs表達(dá)VCAM-1，進(jìn)而具有抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的作用［40］；在整體AS模型中，土茯苓提取物能顯著抑制泡沫細(xì)胞及粥樣斑塊的形成，降低實(shí)驗(yàn)性鵪鶉動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率［41］。孫曉龍等［42］采用大鼠下腔靜脈結(jié)扎法和Chandler法證明土茯苓注射液對(duì)下腔靜脈血栓形成及體外血栓形成均有顯著性抑制作用。光、電鏡觀察亦表明該藥可保護(hù)大鼠下腔靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，防止內(nèi)皮損害。最終證明土茯苓注射液確有預(yù)防下腔靜脈血栓形成的作用。

2.3 對(duì)免疫系統(tǒng)的作用 Itharat等［43］通過對(duì)RBL-2H3細(xì)胞抗原誘導(dǎo)的β-氨基己糖苷酶釋放抑制作用的測(cè)定，證明了土茯苓的乙醇（95 %、50%）提取物具有非常高的抗過敏活性，活性遠(yuǎn)高于酮替芬（IC50=58.90 μmol/L），而水提取物的抗過敏活性可忽略不計(jì)（IC50＞100 μmol/L），另外兩種黃酮類化合物抗過敏活性不明顯。因此，土茯苓中藥制劑抗過敏作用是中藥粗提物中多種化學(xué)物質(zhì)共同作用的結(jié)果。王敏等［44］從土茯苓中提純得到雜多糖組分SGRP1，并證實(shí)SGRP1對(duì)RAW264.7巨噬細(xì)胞具有確定的免疫調(diào)節(jié)功能，從而提高機(jī)體免疫力，為各種疾病的防治提供新策略。

2.4 抗腫瘤 土茯苓在泰國(guó)常被用于傳統(tǒng)抗癌藥物的制備。土茯苓提取液對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2和Hep3B具有抗增殖作用，抑制HepG2和Hep3B細(xì)胞的生長(zhǎng)［45］，這為土茯苓作為治療肝癌藥物的研究提供依據(jù)。同時(shí)，土茯苓也可作為對(duì)抗胃癌的新的治療藥物。以3種胃癌細(xì)胞系(MKN45、BGC823、SGC7901)和1株人胚腎細(xì)胞系(HEK293)為對(duì)照組，檢測(cè)土茯苓對(duì)胃癌細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)土茯苓能抑制SGC7901和BGC823細(xì)胞的增殖，并呈濃度依賴性［46］。

2.5 保肝、抗糖尿病作用 土茯苓煎劑、稀醇提取物和粗黃酮制劑可緩解棉酚中毒所致的肝臟病理?yè)p傷［47］。夏道宗等［48］對(duì)土茯苓的肝保護(hù)活性進(jìn)行評(píng)估，研究發(fā)現(xiàn)土茯苓根莖中的類黃酮組分對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝損傷具有肝保護(hù)作用。

晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是糖尿病血管并發(fā)癥的主要原因。土茯苓提取物對(duì)內(nèi)皮功能障礙具有保護(hù)作用，并能改善糖尿病血管并發(fā)癥的病理過程?？赏ㄟ^RAGEERK1/2-NF-κB通路減輕AGEs誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙［49］。因此，土茯苓提取物在預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的內(nèi)皮功能障礙方面有很大的潛力。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)落新婦苷可改善腎功能，降低腎臟指數(shù)，增加動(dòng)物的體重和存活時(shí)間［50］。因此，落新婦苷對(duì)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)性糖尿病腎病具有保護(hù)作用。

2.6 其他作用 有實(shí)驗(yàn)證明土茯苓提取物對(duì)白色念珠菌SC5314和金黃色葡萄球菌ATCC6538顯示出相當(dāng)大的抑菌活性［17］；并發(fā)現(xiàn)其中的落新婦苷具有鎮(zhèn)痛和利尿的作用［51-52］；此外，土茯苓苷能從不同角度保護(hù)胃黏膜，減少潰瘍發(fā)生［53］。土茯苓單獨(dú)使用或聯(lián)合2，3-二巰基丁二酸使用對(duì)鉛誘導(dǎo)的大鼠氧化應(yīng)激和鉛負(fù)荷有明顯的保護(hù)作用，利用其有效成分的抗氧化特性可用于慢性鉛中毒的治療［54］。

3 臨床應(yīng)用

土茯苓為一常用中藥，具清熱利濕解毒、祛風(fēng)利關(guān)節(jié)等功效，多配伍運(yùn)用，臨床應(yīng)用廣泛。

3.1 消化系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)疾病 土茯苓可作為一種治療胃潰瘍及慢性胃炎的常用中藥［55-56］。由土茯苓等味中藥制成的胃康合劑，可抑制幽門螺桿菌生長(zhǎng)，達(dá)到治療慢性活動(dòng)性胃炎的效果，且毒副作用低［57］。土茯苓組方結(jié)合西醫(yī)治療乙型肝炎病毒慢加急性肝衰竭好轉(zhuǎn)率（70.5%）顯著提高；治療后，臨床癥狀改善程度與6個(gè)月內(nèi)生存率均顯著提高（P＜0.05）［58］。

鼻淵多因胃腸之積熱，肝膽之郁熱，上壅于鼻竅所致。鐘絢［59］以單味土茯苓內(nèi)服、外洗治療鼻淵，療效滿意。

3.2 炎癥及風(fēng)濕病 明代李時(shí)珍注解：“惟土茯苓氣平味苦而淡，為陽明本藥，能健脾胃，去風(fēng)濕。脾胃健則營(yíng)衛(wèi)從，風(fēng)濕去則筋骨利，故諸證多愈。此亦得古人未言之妙也”。姜泉［60］治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的處方多達(dá)121組，其中土茯苓的用藥頻次頗高，所成組方治療效果良好。

土茯苓解毒利濕，為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的良好用藥。羅茜［61］采用清熱療瘡方（黃柏、土茯苓、金銀花等）和潑尼松及環(huán)磷酰胺(CTX)分別治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，相比之下中藥組治療總有效率更高（88.64 %），治療后生活質(zhì)量顯著改善，且伴隨的副反應(yīng)少，以上比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.3 婦科疾病 濕熱瘀為婦科疾病的主要病因，濕熱瘀阻，不通則痛。由土茯苓、赤芍、黃柏等多味中藥組成的婦炎康片，用于治療濕熱下注、毒瘀互阻所致的帶下病、盆腔炎、陰道炎等婦科疾病，治療效果更佳［62］。趙文斌［63］自擬益氣化濕解毒湯（白術(shù)、土茯苓、黃柏等）聯(lián)合保婦康栓治療脾虛濕毒蘊(yùn)結(jié)型慢性宮頸炎合并HPV感染，有效率達(dá)96.00%，且炎性因子水平顯著降低。因此，清利濕熱，佐以解毒殺蟲的土茯苓是治療此類病癥的最佳用藥。

3.4 皮膚病 錢晶晶［64］應(yīng)用加味消銀湯（水牛角 40 g、生地黃 30 g、土茯苓 30 g、赤芍 15 g、鬼見羽15 g等）治療尋常型銀屑病血熱型，治療有效率為78.43 %，且復(fù)發(fā)率較低。方中妙用土茯苓解毒除濕，祛邪而不傷正，確為治療銀屑病的良藥。

3.5 癌癥 王濤［65］以疏肝益腎方（黃芪30 g、土茯苓20 g、枸杞子15 g等）治療三陰乳腺癌，治療后患者的生活質(zhì)量及自然殺傷細(xì)胞的能力均有提高，且失眠、盜汗、疼痛的改善情況更為顯著。林麗珠［66］常運(yùn)用生蜈蚣、生土茯苓治療惡性腫瘤。土茯苓復(fù)方如復(fù)方苦參注射液是目前臨床常用的抗腫瘤中藥制劑。

3.6 梅毒 《滇南本草》中記載土茯苓—“楊梅瘡，服之最良”?！八扬L(fēng)解毒湯”是古代醫(yī)家普遍應(yīng)用治療楊梅瘡的驗(yàn)方，方劑由土茯苓，薏苡仁、防風(fēng)等藥組成。李時(shí)珍曾大贊此方：“今醫(yī)學(xué)有搜風(fēng)解毒湯治楊梅瘡，不犯輕粉……服輕粉藥筋骨攣痛、癱瘓不能動(dòng)履者，服之亦效?！苯夥懦跗?，土茯苓在防治梅毒方面也取得了顯著的效果。追溯至今，土茯苓依然為治療梅毒之要藥［67］。

3.7 其他 中藥土茯苓的臨床應(yīng)用廣泛，除應(yīng)用于以上臨床疾病外，還可解鉛、汞粉毒和棉酚毒［68］，治療腎病［69-70］、血栓性淺靜脈炎［71］、頭痛、無名高熱、脫發(fā)，高尿酸血癥及其他生殖系統(tǒng)疾病等［71-76］。

4 討論

土茯苓性甘淡，無毒，在我國(guó)中醫(yī)應(yīng)用方面有著悠久的歷史。土茯苓不僅在中國(guó)廣泛使用，在其他國(guó)家也被廣泛使用，如泰國(guó)、韓國(guó)等。本文綜述了土茯苓的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用三方面。土茯苓中化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，在臨床上有廣闊的應(yīng)用前景。迄今為止，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，一些粗提物及單體成分顯示出廣泛的藥理活性。如黃酮類化合物落新婦苷具有顯著的藥理活性，是研究炎癥性疾病，免疫性疾病，糖尿病等疾病最有潛力的前體藥物。然而，土茯苓的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與其藥理活性的聯(lián)系尚有不明之處，這提供給我們一個(gè)值得研究的大型空間，今后對(duì)于土茯苓藥理活性成分的探索可謂任重而道遠(yuǎn)，這對(duì)于土茯苓的臨床用藥與藥物開發(fā)亦具有重要意義。另外，國(guó)內(nèi)外對(duì)土茯苓的研究?jī)H局限于根狀莖，應(yīng)加大對(duì)土茯苓其他部位的探索，如地上莖，葉，花和果實(shí)，充分詮釋植物的有機(jī)完整性。因此，應(yīng)該給予這些化合物及藥用部位更多的關(guān)注，以發(fā)現(xiàn)并進(jìn)一步發(fā)展各種顯著的生物活性，充分利用這一寶貴資源。