Ⅲ～Ⅳ期口腔癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素及復(fù)發(fā)患者的預(yù)后分析

張澤君 南欣榮 閆星泉

口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)患者的預(yù)后受到眾多因素影響，盡管世界范圍內(nèi)對口腔癌的診治水平已有較大提高，但OSCC患者的預(yù)后狀況卻未有顯著改善，腫瘤復(fù)發(fā)仍是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[1，2]。OSCC患者術(shù)后可有較高的復(fù)發(fā)率，部分晚期、高風(fēng)險的患者復(fù)發(fā)后經(jīng)挽救性手術(shù)治療的5年總生存率低于10.0%[2～4]。本研究顯示臨床Ⅲ～Ⅳ期的OSCC患者通常病情較重，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高且預(yù)后不佳。因此，研究影響這些患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，了解復(fù)發(fā)患者的預(yù)后狀況對提高中晚期OSCC患者的個體化管理水平有重要意義。本研究通過回顧性研究分析影響Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素以及復(fù)發(fā)患者的預(yù)后狀況，以期為臨床提供參考。

對象與方法

1.研究對象：收集2012年1月～2018年6月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院口腔頜面外科診治的389例OSCC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)腫瘤在口腔(不包括唇和口咽)，經(jīng)病理檢查確診為鱗狀細(xì)胞癌；②臨床Ⅲ～Ⅳ期的患者；③接受以根治性手術(shù)為主、術(shù)后放化療為輔的綜合性治療；④臨床資料和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；②有其他惡性腫瘤病史者；③圍術(shù)期死亡者；④接受新輔助化療者。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)最終納入230例進(jìn)行研究。

2.研究方法：收集復(fù)發(fā)患者和未復(fù)發(fā)患者的性別、年齡、pT分期、pN分期、病理分化、淋巴結(jié)比率、淋巴結(jié)外擴(kuò)展、淋巴血管受侵和神經(jīng)侵犯等臨床病理資料，應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法分析影響OSCC患者復(fù)發(fā)的危險因素和復(fù)發(fā)患者的預(yù)后。

3.復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：本研究將復(fù)發(fā)定義為患者在接受第1次規(guī)范手術(shù)治療后，至少4周以后在原位或頸部或原位+頸部或遠(yuǎn)處的區(qū)域出現(xiàn)相同組織學(xué)來源的惡性腫瘤，原位(局部)復(fù)發(fā)、頸部轉(zhuǎn)移者通過體格檢查、輔助檢查(增強CT/MRI)和病理學(xué)檢查共同確診(局部非常晚期無手術(shù)機(jī)會者由體格檢查和輔助檢查確診)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者通過病史、臨床體征并結(jié)合PET/CT確診。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)共有106例患者確診復(fù)發(fā)。

4.TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2017年第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)/國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC)口腔癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合患者既往病理資料對所有患者進(jìn)行分期。

5.治療方法：依據(jù)患者就診當(dāng)年最新版美國國立綜合癌癥網(wǎng)口腔癌診治指南并結(jié)合筆者所在科室的治療經(jīng)驗，230例OSCC患者均接受了以根治性手術(shù)為主、術(shù)后放化療為輔的治療方案。手術(shù)方案包括頜面頸聯(lián)合根治以及頜面頸聯(lián)合根治+同期帶蒂或游離皮瓣修復(fù)重建等方法，術(shù)后放化療者轉(zhuǎn)入筆者醫(yī)院放射治療科繼續(xù)治療。106例術(shù)后復(fù)發(fā)的患者有82例(77.36%)接受了挽救性手術(shù)治療，其余患者由于腫瘤侵犯頸內(nèi)動脈或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等原因無法手術(shù)，有15例(14.15%)接受了姑息性的放化療治療，9例(8.49%)無治療意圖而放棄治療。

6.隨訪時間和方法：本研究隨訪截止到2020年6月，隨訪時間24～102個月,中位隨訪時間為56個月。隨訪方式以電話、信件預(yù)約后患者門診復(fù)查，記錄體格檢查和輔助檢查結(jié)果，除27例失訪外其余患者均隨訪到明確的結(jié)局。

7.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用例(百分率)[n(%)]表示。應(yīng)用單因素和多因素Logistic回歸分析探討影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，應(yīng)用Kaplan-Meier法、Log-Rank檢驗和COX風(fēng)險比例回歸模型對復(fù)發(fā)患者進(jìn)行生存分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者的復(fù)發(fā)狀況分析：230例患者中有106例確診復(fù)發(fā),總復(fù)發(fā)率為45.3%。其中原位復(fù)發(fā)45例(42.45%)，頸部轉(zhuǎn)移36例(33.96%)，同時出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)和頸部轉(zhuǎn)移18例(16.98%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例(6.61%)。

2.影響患者復(fù)發(fā)的單因素分析:單因素Logistic回歸分析顯示，pN分期、病理分化、淋巴結(jié)比率和神經(jīng)侵犯等因素在復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組中的人數(shù)所占比例顯示,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

3.影響患者復(fù)發(fā)的多因素分析：多因素Logistic回歸分析顯示，淋巴結(jié)比率和神經(jīng)侵犯等因素在模型中的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[OR(95%CI)分別為3.012(1.113～8.148)和0.346(0.138～0.866)，P<0.05]，詳見表2。

表2 影響Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的因素分析(多因素分析)

4.復(fù)發(fā)患者的預(yù)后分析:復(fù)發(fā)患者1年、3年和5年總生存率分別為85.8%、39.6%和21.9%；復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者的3年、5年生存率顯示出較大差異(3年生存率39.6% vs 92.8%，5年生存率21.9% vs 82.6%，P<0.05)，詳見圖1。單因素生存分析顯示，pN分期和神經(jīng)侵犯對復(fù)發(fā)患者的生存率產(chǎn)生影響，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；COX多因素生存分析顯示，pN分期和神經(jīng)侵犯在模型中的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[HR(95%CI)分別為1.229(0.996～1.517)和0.490(0.266～0.901)，P<0.05]，詳見表3。

圖1 復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者生存率的比較

表3 復(fù)發(fā)患者的預(yù)后分析(單因素和多因素生存分析)

討 論

腫瘤復(fù)發(fā)仍是影響口腔鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的主要原因，Tam等[2]研究顯示，293例OSCC患者初次手術(shù)后有59例(20%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。研究顯示，OSCC患者術(shù)后總復(fù)發(fā)率在21.0%～39.8%[3～7]。還有研究者報道OSCC患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為16.0%～64.9%，頸部轉(zhuǎn)移率為25.1%～41.4%[8～10]。研究顯示，挽救性手術(shù)是治療晚期OSCC患者的有效方案[11，12]。本研究中這些中晚期OSCC患者復(fù)發(fā)后盡可能地接受了挽救性手術(shù)治療，結(jié)果仍顯示出較低的遠(yuǎn)期生存率(5年OSR為21.9%)。而相關(guān)研究顯示，OSCC患者復(fù)發(fā)后的5年生存率為31.8%～43.0%[2，4，8，9]。上述研究的對象多是臨床Ⅰ～Ⅳ期的患者，由于各醫(yī)療機(jī)構(gòu)對腫瘤的診療水平和個體化管理水平不同，OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)后的生存率顯示出較大差異。本研究觀察了臨床Ⅲ～Ⅳ期的OSCC患者，這些患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)后的生存率都較相關(guān)研究表現(xiàn)出不佳的水平，但這樣的數(shù)據(jù)符合中晚期OSCC患者復(fù)發(fā)率高、預(yù)后不良的臨床特征。

尋找并預(yù)測影響Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素對提高患者的個體化管理水平、改善患者的預(yù)后狀況有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，pN分期、病理分化、淋巴結(jié)比率(lymph node ratio, LNR)和神經(jīng)侵犯(perineural invasion,PNI)是影響Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素(P<0.05)。同時LNR和PNI還是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)，LNR≥0.07的患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險是LNR<0.07患者的3.012倍，而PNI陽性患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險是陰性患者的0.346倍。研究顯示，將0.07作為LNR的cut-off值可以很好地反映口腔癌患者的預(yù)后狀況，因此LNR≥0.07在本研究中意味著患者頸部存在多個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[13]。筆者在臨床觀察到中晚期OSCC患者頸部存在多個陽性淋巴結(jié)時其術(shù)后復(fù)發(fā)率大大增加且預(yù)后不良，因此本研究認(rèn)為該特征與pN分期比較是一個預(yù)測Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)更有力的因素。同時，筆者觀察到PNI的出現(xiàn)是中晚期OSCC惡性程度較高的一個臨床表現(xiàn)，相關(guān)研究亦顯示LNR和PNI是影響OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因之一[10，14]。還有研究顯示，手術(shù)切緣、飲酒、NS為差異無統(tǒng)計學(xué)意義，COX模型中的因素均滿足PH假定檢驗(pT分期對腫瘤患者的預(yù)后有重要臨床意義，遂將其強制納入模型)pT分期、pN分期、分化程度、淋巴結(jié)外擴(kuò)展、切除淋巴結(jié)數(shù)與陽性淋巴結(jié)數(shù)、新輔助化療、淋巴血管受侵及橫紋肌侵犯等因素均與OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)(P<0.05)[3～5，9，14～17]。由于本研究為單中心、小樣本量的研究，故在臨床上不可忽視上述其他因素對OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要影響[1]。

由于Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者復(fù)發(fā)后的生存率較低，因此尋找并預(yù)測影響復(fù)發(fā)患者預(yù)后的危險因素同樣有重要的臨床意義。本研究顯示，pN分期和PNI是影響復(fù)發(fā)患者預(yù)后的危險因素(P<0.05)。同時，pN分期和PNI還是影響復(fù)發(fā)患者預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)，即復(fù)發(fā)患者的pN分期提高時其死亡風(fēng)險增加1.229倍，PNI陽性患者的死亡風(fēng)險較陰性患者增加0.490倍。Weckx等[13]對159例OSCC復(fù)發(fā)患者的生存分析研究顯示，pT分期、pN分期、病理分級、淋巴結(jié)外擴(kuò)展、淋巴結(jié)比率等因素均是影響復(fù)發(fā)患者預(yù)后的危險因素(P<0.05)，該研究同樣包含了臨床Ⅰ～Ⅳ期的患者。與上述研究比較，本研究將研究對象限定為Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者，從而獲得了不盡相同的研究結(jié)果?；谶@樣的統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果，本研究認(rèn)為初次手術(shù)時pN分期越高、PNI陽性的患者復(fù)發(fā)后預(yù)后不良，對于這些患者應(yīng)該采取更加積極、徹底的治療方案以改善其預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，PNI同時對Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響(P<0.05)。PNI是指腫瘤侵犯神經(jīng)鞘3層結(jié)構(gòu)中的任意1層或腫瘤包繞神經(jīng)周圍，且最少累積神經(jīng)束周徑的33%[18]。研究顯示，神經(jīng)侵犯是頭頸鱗狀細(xì)胞癌常見且隱蔽的擴(kuò)散方式，并可對OSCC患者的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后造成重要影響，PNI陽性患者的手術(shù)治療應(yīng)追溯神經(jīng)走行的路徑擴(kuò)大切除直至獲得陰性切緣，并應(yīng)接受頸淋巴清掃和術(shù)后輔助治療[19，20]。林承重等[21]研究也顯示PNI陽性舌癌患者的頸部轉(zhuǎn)移率較高且預(yù)后較差。上述研究提示PNI對中晚期口腔癌患者的結(jié)局有重要影響，臨床需重點關(guān)注。

綜上所述，本研究有針對性地研究了影響中晚期OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素和復(fù)發(fā)患者的預(yù)后狀況。本研究存在部分患者隨訪時間較短的缺陷，但這仍在一定程度上反映出Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高、生存率較低的特點。同時LNR和PNI是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的不良特征，而pN分期和PNI與復(fù)發(fā)患者的預(yù)后密切相關(guān)。