HER2陽性乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑化學(xué)治療的臨床療效及對(duì)遠(yuǎn)期生存率的影響

欒炯地?羅興揚(yáng)?王鶴峰?張旭?趙文嫣

【摘要】目的 探討HER2陽性乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑化學(xué)治療的臨床療效及對(duì)遠(yuǎn)期生存的影響。方法 選擇76例行乳腺癌改良根治術(shù)的HER2陽性乳腺癌患者，根據(jù)患者選擇的治療方案，對(duì)照組術(shù)后應(yīng)用順鉑化學(xué)治療，研究組術(shù)后應(yīng)用曲妥珠單抗（每3周進(jìn)行1次，4 ～ 6個(gè)周期）聯(lián)合順鉑化學(xué)治療。比較2組臨床療效、36條目健康調(diào)查簡表（SF-36）評(píng)分、總體生存率、不良反應(yīng)及免疫功能。結(jié)果 2組乳腺癌術(shù)后患者臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中研究組總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）;研究組SF-36量表的精神健康、情感職能、社會(huì)功能、活力、總體健康、軀體疼痛、生理職能、生理功能得分均高于對(duì)照組（P均< 0.05）。研究組總體生存率高于對(duì)照組（P < 0.05）。2組白細(xì)胞減少、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能異常、腹瀉的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）;研究組CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例和CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值均高于對(duì)照組（P均< 0.05），CD8+T淋巴細(xì)胞比例低于對(duì)照組（P < 0.05）。結(jié)論 HER2陽性乳腺癌患者術(shù)后治療中，曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑化學(xué)治療有助提高療效，改善患者免疫力，提升遠(yuǎn)期生存率。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌;曲妥珠單抗;順鉑;化學(xué)治療;生存率;復(fù)發(fā)率;轉(zhuǎn)移率

Efficacy and effect of trastuzumab combined with cisplatin chemotherapy on clinical response rate and long-term survival in patients with HER2 positive breast cancer Luan Jiongdi， Luo Xingyang， Wang Hefeng， Zhang Xu， Zhao Wenyan. Department of General Surgery， Dandong Central Hospital， Dandong 118002， China

Corresponding author， Luan Jiongdi， E-mail： 314557513@ qq. com

【Abstract】Objective To evaluate the influence of trastuzumab combined with cisplatin chemotherapy on clinical effect and long-term survival in patients with human epidermal growth factor receptor 2 （HER2） positive breast cancer. Methods Seventy-six patients with HER2 positive breast cancer undergoing modified radical mastectomy were selected and divided into two groups according to the therapeutic regime. In the control group， cisplatin chemotherapy was adopted. In the study group， trastuzumab （once every three weeks， 4-6 cycles） combined with cisplatin chemotherapy was performed. The clinical efficacy， SF-36 scale score， overall survival， adverse events and immune function were statistically compared between two groups. Results The postoperative clinical efficacy in the study group was significantly better than that in the control group （P < 0.05）. The mental health， role-emotional， social functioning， vitality， general health， bodily pain， role-physical function， and physical functioning scores of the SF-36 scale in the study group were significantly higher than those in the control group （all P < 0.05）. In the study group， the overall survival was significantly higher compared with that in the control group （P < 0.05）. The incidence of leukopenia， bone marrow suppression， nausea and vomiting， thrombocytopenia， abnormal liver function， diarrhea did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. In the study group， the CD3+ proportion， CD4+ proportion and CD4+/CD8+ ratio were all significantly higher compared with those in the control group （all P < 0.05）， whereas the proportion of CD8+ was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. Conclusions For HER2 positive breast cancer patients undergoing mastectomy， trastuzumab combined with cisplatin chemotherapy can effectively improve the clinical efficacy， enhance immune function and increase long-term survival.

【Key words】Breast cancer;Trastuzumab;Cisplatin;Chemotherapy;Survival rate;

Recurrence rate;Metastasis rate

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，其治療方式有手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療和內(nèi)分泌治療[1]。不同分期尤其是中晚期的乳腺癌術(shù)后患者多采用化學(xué)治療，但單藥治療容易出現(xiàn)耐藥，影響療效[2]?？鼓[瘤藥物是當(dāng)前研發(fā)熱點(diǎn)，近年新靶點(diǎn)、新機(jī)制、新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，且研究顯示多種不同作用機(jī)制抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效會(huì)更加明顯[3]。曲妥珠單抗為抗人表皮生長因子受體2（HER2）單克隆抗體，可以刺激免疫細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，發(fā)揮抗腫瘤和提高免疫力的作用。為了解曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合順鉑化學(xué)治療對(duì)HER2陽性乳腺癌患者臨床療效及遠(yuǎn)期生存的影響，本研究比較了曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑治療及順鉑單藥治療對(duì)HER2陽性乳腺癌患者的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2016年8月至2017年4月遼寧丹東市中心醫(yī)院收治的、乳腺癌改良根治術(shù)后需行化學(xué)治療的76例女性患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過病理學(xué)檢查確診為乳腺癌;②熒光原位雜交檢測以及免疫組織化學(xué)檢測示HER2陽性;③接受治療前心、肝、腎功能和血常規(guī)指標(biāo)均正常;④功能狀態(tài)評(píng)分超過80分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次接受化學(xué)治療;②對(duì)本次研究所使用的藥品過敏;③合并其他惡性腫瘤;④精神異常，依從性較差。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知曉本研究的具體內(nèi)容及實(shí)施方案，自愿參與研究，并已簽署知情同意書。

根據(jù)患者選擇的治療方案分為研究組與對(duì)照組各38例。研究組年齡27 ～ 65歲、中位年齡48歲，病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌31例、其他7例，TNM分期ⅡB期19例、ⅢA期12例、ⅢB期7例。對(duì)照組年齡29 ～ 68歲、中位年齡49歲，病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌30例、其他8例，TNM分期ⅡB期18例、ⅢA期14例、ⅢB期6例。2組的年齡、病理類型及TNM分期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。

二、方 法

2組均在乳腺癌根治術(shù)后1個(gè)月傷口愈合后開始治療。對(duì)照組患者予靜脈注射順鉑（國藥準(zhǔn)字H20020272，貴州漢方制藥有限公司）110 mg/m2，每3周1次，共行4 ～ 6個(gè)周期。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗（國藥準(zhǔn)字J20170037，上海羅氏制藥有限公司）靜脈滴注，初次使用劑量為8 mg/kg，之后更改為6 mg/kg，每3周1次，共行4 ～ 6個(gè)周期治療。

三、觀察內(nèi)容

1. 臨床療效

所有治療完成后，對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行CT檢查，療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為：①完全緩解，靶向病灶已經(jīng)全部消失，淋巴結(jié)的直徑< 10 mm;②部分緩解，靶向病灶直徑比治療前減少超過30%;③疾病進(jìn)展，靶向病灶的直徑比治療前增加20%，或者病灶的數(shù)量有所增加;④疾病穩(wěn)定，處于疾病進(jìn)展和部分緩解中間?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

2.生活質(zhì)量評(píng)分

分別于治療前及治療結(jié)束后通過36條目健康調(diào)查簡表（SF-36）評(píng)定患者生活質(zhì)量，量表中包含8個(gè)維度（36條目），分別為精神健康、情感職能、社會(huì)功能、活力、總體健康、軀體疼痛、生理職能、生理功能8個(gè)方面，為了方便此次研究的分析，根據(jù)每一個(gè)維度的原始得分轉(zhuǎn)化成為最終得分，最終得分= [（原始分-最低可能評(píng)分）/一般平均可能評(píng)分]×100，經(jīng)過轉(zhuǎn)換之后每一項(xiàng)維度得分的平均分為0 ～ 100分，最終得分越高，說明生活質(zhì)量越好。

3. 隨 訪

對(duì)所有患者均隨訪3年，記錄患者生存狀況，比較2組患者總體生存率。

4. 不良反應(yīng)監(jiān)測

治療期間嚴(yán)密監(jiān)測2組患者的血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)，并記錄2組患者由于治療藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)。包括白細(xì)胞減少、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能異常、腹瀉等。不良反應(yīng)發(fā)生率=（發(fā)生不良反應(yīng)的患者例數(shù)/總?cè)藬?shù)）×100%。

5. 免疫功能

在治療前及治療結(jié)束后的于清晨患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 ml外周靜脈血，置于乙二胺四乙酸二鈉抗凝管中，離心后留取上清液，使用賽默飛世爾公司的Attune NxT流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例以及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 18.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，其中無序分析資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料以表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、 研究組與對(duì)照組乳腺癌患者的臨床療效比較

治療結(jié)束后2組乳腺癌患者臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中研究組總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05），見表1。

二、研究組與對(duì)照組乳腺癌患者的SF-36得分比較

治療結(jié)束后研究組8個(gè)維度的SF-36得分均高于對(duì)照組（P均< 0.05），見表2。

三、研究組與對(duì)照組乳腺癌患者生存情況對(duì)比

隨訪3年，研究組死亡14例（37%）、無進(jìn)展生存22例（58%）、復(fù)發(fā)2例（5%）;對(duì)照組死亡23例（60%）、無進(jìn)展生存13例（34%）、復(fù)發(fā)6例（16%）。研究組的總體生存率高于對(duì)照組（log-rank χ2 = 5.280，P = 0.022），見圖1。

四、研究組與對(duì)照組的不良反應(yīng)比較

研究組的白細(xì)胞減少、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能異常、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，但2組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05），見表3。

五、治療前后研究組與對(duì)照組的免疫功能比較

治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例和CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。治療后，研究組CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例和CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值均高于對(duì)照組（P均< 0.05），CD8+T淋巴細(xì)胞比例低于對(duì)照組（P < 0.05），見表4。

討論

乳腺癌的生物學(xué)行為顯示其屬于全身性疾病，治療一般以手術(shù)為主，結(jié)合術(shù)后綜合輔助治療[4-5]。乳腺癌改良根治術(shù)是目前常用的術(shù)式，不僅可以保證手術(shù)效果，還可以縮小切除范圍[6]。化學(xué)治療是全身性的輔助治療手段。有效的化學(xué)治療可以消除或者縮小乳腺原發(fā)癌，對(duì)鞏固手術(shù)效果具有積極性的作用[7]。順鉑屬于廣譜抗腫瘤的藥物，對(duì)于較多腫瘤均有一定的抵抗作用，同時(shí)這種藥物具有周期非特異性，對(duì)DNA合成期、分裂期的癌細(xì)胞有消滅效果[8]。但有學(xué)者認(rèn)為，化學(xué)治療的藥物自身帶有毒性，如果在術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行過多的化學(xué)治療會(huì)導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)以及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率增加[9]。也有學(xué)者指出，化學(xué)治療屬于綜合治療乳腺癌的重要手段，可有效降低患者的病死率，但是會(huì)導(dǎo)致患者因?yàn)樾呐K毒性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。

HER2是一種癌基因，與乳腺癌、胃癌和膀胱癌的預(yù)后密切相關(guān)，同時(shí)也是靶向治療藥物選擇的一個(gè)重要靶點(diǎn)[11-13]。HER2陽性患者的腫瘤惡性程度高，疾病進(jìn)展迅速，無病生存期和總生存期縮短[14]。針對(duì)HER2設(shè)計(jì)的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗主要是通過拮抗HER2基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響細(xì)胞的周期，可以提高抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)等，抑制腫瘤的血管生長[15-17]。國外學(xué)者報(bào)道，曲妥珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療用于HER2陽性乳腺癌患者，臨床療效比較明顯[18]。本研究中，2組乳腺癌術(shù)后患者臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中研究組總有效率高于對(duì)照組，表明曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑化學(xué)治療后對(duì)乳腺癌有明顯的臨床療效。另外，研究組SF-36的精神健康、情感職能、社會(huì)功能、活力、總體健康、軀體疼痛、生理職能、生理功能得分均高于對(duì)照組，表明曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑化學(xué)治療可以促進(jìn)患者恢復(fù)活動(dòng)能力，幫助患者恢復(fù)原有生活狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。另外，研究組的白細(xì)胞減少、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能異常、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，說明曲妥珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療藥物，可能對(duì)減少化學(xué)治療藥物的不良反應(yīng)有效，但可能由于樣本量較少，故差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，確切結(jié)論有待日后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。同時(shí)，本研究的隨訪結(jié)果顯示研究組患者術(shù)后的總體生存率高于對(duì)照組。結(jié)果說明，與單純采用順鉑化學(xué)治療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑化學(xué)治療對(duì)提高乳腺癌術(shù)后生存率更為有效。

腫瘤在體內(nèi)的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)。本研究顯示，研究組CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例和CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值均高于對(duì)照組，CD8+T淋巴細(xì)胞比例低于對(duì)照組，說明曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑化學(xué)治療可能是通過提高乳腺癌術(shù)后患者的免疫功能，使其更好地抵抗腫瘤細(xì)胞的侵襲，從而延長遠(yuǎn)期生存率。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑化學(xué)治療比單純應(yīng)用順鉑化學(xué)治療乳腺癌改良根治術(shù)后患者，臨床療效更好，患者免疫功能更好，生存率更高。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-09-12）

（本文編輯：林燕薇）