針灸治療抑郁癥機(jī)制研究進(jìn)展

董燁卿 王毅 周競(jìng) 胡智海

摘 要 抑郁癥是一種常見(jiàn)的心境障礙疾病，隨著現(xiàn)代社會(huì)人們所承受的壓力不斷增大，其發(fā)病率正日趨增加。針灸治療抑郁癥療效明確、無(wú)明顯不良反應(yīng)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)綜述近年針灸治療抑郁癥的臨床研究，從神經(jīng)遞質(zhì)及受體、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)以及腦腸軸角度總結(jié)并探討了針灸治療抑郁癥的機(jī)制，為臨床針灸治療抑郁癥提供理論指導(dǎo)和科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞 針灸 抑郁癥 機(jī)制

中圖分類號(hào)：R246.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）03-0038-04

*基金項(xiàng)目：上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目（19401935500）；上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)中醫(yī)重點(diǎn)?？婆囵B(yǎng)項(xiàng)目——針灸專科；上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)算內(nèi)科研項(xiàng)目自然科學(xué)類（2020LK079）；虹口區(qū)“國(guó)醫(yī)強(qiáng)優(yōu)”三年行動(dòng)計(jì)劃（2018—2020年）區(qū)域中醫(yī)優(yōu)勢(shì)?？婆嘤疤嵘?xiàng)目（HGY-YSZK-2018-03）；虹口區(qū)“國(guó)醫(yī)強(qiáng)優(yōu)”三年行動(dòng)計(jì)劃（2018—2020年）虹口區(qū)名中醫(yī)胡智海學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承工作室（HGY-MZY-2018-18）；虹口區(qū)“國(guó)醫(yī)強(qiáng)優(yōu)”三年行動(dòng)計(jì)劃（2018—2020年）盛氏六脈傳承與發(fā)展（HGY-ZYCC-2018-01）

Research progress of the mechanism of acupuncture and moxibustion for the treatment of depression*

DONG Yeqing1**， WANG Yi2， ZHOU Jing2， HU Zhihai2***（1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2. Department of Acupuncture and Moxibustion， Shanghai TCM-Integrated Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200082， China）

ABSTRACT Depression is a common disease of mood disorder and its incidence is increasing with the increasing pressure on people in the modern society. Acupuncture and moxibustion has a clear curative effect， no obvious adverse reactions and high clinical application value in the treatment of depression. The clinical studies on acupuncture and moxibustion in the treatment of depression in recent years are summarized and discussed from the perspectives of neurotransmitters and receptors， neuroplasticity， neuroendocrineimmune network and brain-gut axis based on the existing research results and the mechanism of action is also explored so as to provide theoretical guidance and scientific basis for their clinical practice.

KEY WORDS acupuncture； depression； mechanism

抑郁癥主要以顯著而持久的心境低落、軀體癥狀、思維遲緩、認(rèn)知功能損害和意志活動(dòng)減退為臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者身心健康。2017年WHO的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)的抑郁障礙患病率達(dá)到4.2%[1]。西醫(yī)治療抑郁癥主要依賴藥物治療如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、三環(huán)類抗抑郁藥物（TCAs）等，雖能取得一定療效，但易形成依賴性及發(fā)生停藥反應(yīng)，且不良反應(yīng)明顯。而大量研究表明，針灸治療抑郁癥不僅療效明確，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。近年來(lái)，針灸治療抑郁癥的作用機(jī)制研究取得了一定進(jìn)展，本文從神經(jīng)遞質(zhì)及受體、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)以及腦腸軸角度對(duì)針灸治療抑郁癥機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和探討。

1 神經(jīng)遞質(zhì)及受體

目前多數(shù)研究認(rèn)為抑郁癥的發(fā)病主要與大腦海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等含量的變化有關(guān)，上述神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂是抑郁癥病理生理學(xué)的基礎(chǔ)[2]。韓興軍等[3]觀察針灸治療抑郁大鼠后其海馬與尾殼核區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化，發(fā)現(xiàn)DA的含量均有不同程度的上調(diào)。肖偉等[4]觀察解郁安神針?lè)▽?duì)卒中后抑郁模型大鼠神經(jīng)遞質(zhì)的影響，治療后針刺組大鼠海馬區(qū)5-HT、NE、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)含量明顯升高（P<0.01），表明針灸治療抑郁癥可能通過(guò)調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞質(zhì)的含量從而發(fā)揮抗抑郁作用。此外，抑郁癥的發(fā)病與神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能變化也存在關(guān)聯(lián)。丁寧等[5]對(duì)慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激（CUMS）抑郁大鼠行針灸治療后測(cè)定大鼠額葉皮質(zhì)5-HT、5-HIAA、色氨酸（Trp）含量及5-HT1A受體功能，結(jié)果表明糾正5-HT1A受體功能紊亂可能是針灸發(fā)揮抗抑郁作用的途徑之一。

2 神經(jīng)可塑性

神經(jīng)可塑性的改變具體表現(xiàn)為神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的變化以及神經(jīng)元內(nèi)信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[6]。因此，調(diào)節(jié)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞再生及介導(dǎo)相關(guān)信號(hào)通路以恢復(fù)神經(jīng)可塑性也是針灸治療抑郁癥的主要機(jī)制之一。

2.1 神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

Sun等[7]采用通督調(diào)神針?lè)ㄖ委熌X卒中后抑郁模型大鼠，結(jié)果表明針刺可能通過(guò)修復(fù)海馬神經(jīng)元損傷而改善抑郁大鼠的行為。膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的蛋白類標(biāo)志物，盧峻等[8]針刺百會(huì)、內(nèi)關(guān)穴后檢測(cè)到GFAP mRNA和GFAP在慢性應(yīng)激抑郁大鼠額葉皮層的表達(dá)均升高（P<0.01），抑郁大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)明顯改善，因此針刺可能通過(guò)調(diào)節(jié)額葉皮層GFAP表達(dá)、修復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷來(lái)發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。

2.2 信號(hào)通路

針刺治療抑郁癥機(jī)制可能與不同信號(hào)通路所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及氨基酸代謝有關(guān)[9]。郭郁等[10]發(fā)現(xiàn)針刺治療可抑制強(qiáng)迫游泳應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。JNK的活化易導(dǎo)致抑郁，抑制JNK活性具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用[11]。姜會(huì)梨[12]對(duì)慢性束縛應(yīng)激（CRS）結(jié)合孤養(yǎng)抑郁癥模型大鼠進(jìn)行針刺治療，發(fā)現(xiàn)針刺能夠激活模式識(shí)別受體TLR4信號(hào)通路和NLRP3炎性小體介導(dǎo)的免疫炎性反應(yīng)從而達(dá)到抗抑郁作用。此外，抑郁癥患者及抑郁動(dòng)物模型的外周循環(huán)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)均存在TLR4信號(hào)通路的變化[13]，調(diào)節(jié)TLR4信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能是針灸治療抑郁癥的機(jī)制之一。

3 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)

神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的存在表明內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的功能變化均可通過(guò)相關(guān)通路的介導(dǎo)引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能變化。針灸可調(diào)控抑郁癥患者內(nèi)分泌系統(tǒng)中部分激素水平及免疫系統(tǒng)中炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抗抑郁作用。

3.1 神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)的聯(lián)系主要表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT軸）以及下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）的調(diào)節(jié)。HPA軸的激活和紊亂與抑郁癥密切相關(guān)[14]。抑郁癥患者下丘腦和血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及血清皮質(zhì)醇（CORT）的含量變化可反映HPA軸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能。有研究[15]對(duì)慢性輕度應(yīng)激抑郁大鼠關(guān)元穴及雙側(cè)足三里穴進(jìn)行電針治療，發(fā)現(xiàn)電針可下調(diào)大鼠下丘腦CRH mRNA表達(dá)以及降低血漿ACTH和CORT水平；張貴鋒等[16]觀察通元針?lè)?lián)合隔藥鹽灸神闕穴對(duì)產(chǎn)后抑郁大鼠行為和HPA軸的影響，結(jié)果顯示針刺可調(diào)節(jié)HPA軸功能從而改善抑郁。

HPT軸的功能與甲狀腺激素水平密切相關(guān)，有研究表明，抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能存在甲狀腺激素水平的異常[17]。徐世芬等[18]探究針刺百會(huì)、心俞、肝俞穴對(duì)抑郁大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響，發(fā)現(xiàn)針刺可使抑郁大鼠原先降低的T3、rT3、TSH水平顯著提高（P<0.01），T4水平有所上升。HPG軸可調(diào)節(jié)應(yīng)激信號(hào)，這一功能與性激素密切相關(guān)[19]。張玉泉[20]發(fā)現(xiàn)針刺治療可調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期抑郁癥患者血清雌二醇（E2）、促卵泡生成激素（FSH）以及促黃體生成素（LH）水平。有meta分析指出，男性抑郁癥患者的性激素改變體現(xiàn)在睪酮的降低以及雌二醇的升高[21]。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)

抑郁癥患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)的異常激活可能與炎性細(xì)胞因子的分泌異常有關(guān)，且炎性細(xì)胞因子水平在抗抑郁治療前后有顯著差異[22]。董莎等[23]研究發(fā)現(xiàn)，針刺可通過(guò)上調(diào)血清抗炎性細(xì)胞因子IL-10的含量發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。趙俊等[24]采用電針百會(huì)、印堂穴治療抑郁大鼠，結(jié)果提示促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-a含量顯著降低。Lu等[25]發(fā)現(xiàn)針刺可顯著降低慢性應(yīng)激模型大鼠海馬、前額葉皮質(zhì)和血清中促炎細(xì)胞因子的水平從而產(chǎn)生抗抑郁作用。因此，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子含量或抑制促炎細(xì)胞因子水平可能是針灸通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)治療抑郁癥的機(jī)制之一。

4 神經(jīng)系統(tǒng)與腸道功能

抑郁癥與腸道微生態(tài)具有高度關(guān)聯(lián)性[26]。隨著“腦腸軸”學(xué)說(shuō)的提出，神經(jīng)系統(tǒng)與腸道之間被證實(shí)存在著雙向信息調(diào)節(jié)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，針灸可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群及腦腸肽水平，達(dá)到改善腸道功能而治療抑郁癥的目的。

抑郁癥患者腸道微生物群的失調(diào)可導(dǎo)致腦腸軸信號(hào)異常，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)[27]。蔣海寅[28]對(duì)細(xì)菌基因進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在抗抑郁應(yīng)答后腸道菌群存在部分重建。漆靖等[29]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者病情嚴(yán)重程度與腸道中抗炎性細(xì)菌擬桿菌屬和棲糞桿菌屬豐富度成反比，與毛螺菌屬豐富度成正比。宋蕙杉[30]觀察不同電針對(duì)抑郁模型大鼠腸道菌群每孔顏色變化率（AWCD值）的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)音樂(lè)電針、脈沖電針可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群AWCD值改善抑郁癥狀。由此可見(jiàn)，針灸可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群從而發(fā)揮抗抑郁作用。

腦腸肽是同時(shí)分布在腸道與神經(jīng)系統(tǒng)的多肽物質(zhì)，在腦腸軸的調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮著重要的生理功能[31]，調(diào)節(jié)腦腸肽水平可同時(shí)糾正腸道功能紊亂及改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。滕金艷等[32]對(duì)抑郁模型大鼠行電針治療，結(jié)果表明大鼠結(jié)腸黏膜腦腸肽胃泌素（GAS）、神經(jīng)肽Y（NPY）及降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）含量均有顯著變化。秦麗娜[33]發(fā)現(xiàn)電針可通過(guò)調(diào)節(jié)抑郁大鼠下丘腦腦腸肽GAS、生長(zhǎng)抑素（SS）、胃動(dòng)素（MTL）的釋放調(diào)控腦腸軸，改善抑郁大鼠消化功能。因此，針灸可能通過(guò)調(diào)節(jié)腦腸肽水平參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

5 展望

針灸治療抑郁癥療效明確，且必然是多靶點(diǎn)、多層次共同作用的結(jié)果，但目前關(guān)于該機(jī)制的研究深度仍待加強(qiáng)。在此，筆者提出以下建議與思考：①應(yīng)探討針灸對(duì)抑郁癥不同中醫(yī)證型干預(yù)機(jī)制的差異性。目前研究主要集中在針灸對(duì)同種抑郁模型的干預(yù)機(jī)制，而不是針灸治療抑郁癥的不同中醫(yī)證型時(shí)的機(jī)制是否會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化；②須探究不同針灸療法或不同選穴作用機(jī)制的差異性。經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的實(shí)質(zhì)以及穴位如何作用于人體產(chǎn)生療效尚未有所定論，故針刺選穴或針?lè)ǖ牟煌欠褚矔?huì)導(dǎo)致不同針刺療法治療抑郁癥之間的機(jī)制有所差異；③須在觀察腸道微生物及腸道中腦腸肽含量變化的同時(shí)監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)中腦腸肽及抑郁癥相關(guān)標(biāo)志物的含量變化；④國(guó)內(nèi)外眾多研究顯示抑郁癥與腦功能連接網(wǎng)絡(luò)變化存在密切相關(guān)。筆者建議可運(yùn)用fMRI等影像技術(shù)觀察針刺對(duì)抑郁癥患者腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的影響。綜上，針灸治療抑郁癥機(jī)制的研究雖已取得一定進(jìn)展，但仍需不斷拓寬思路加強(qiáng)研究，以充分發(fā)揮針灸治療抑郁癥的優(yōu)勢(shì)，為臨床上抑郁癥能取得更好的療效作貢獻(xiàn)。

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