小于1 cm的肺實性結(jié)節(jié)區(qū)分肺癌與肺內(nèi)淋巴結(jié)的多因素分析

湯繼征 劉春全 王沛豪 崔永

肺癌發(fā)病率和死亡率均為惡性腫瘤的首位，是癌癥相關(guān)死亡的最主要原因[1,2]。計算機斷層掃描（computed tomography, CT）作為肺癌篩查的常用手段，被廣泛應用于臨床[3,4]。根據(jù)肺結(jié)節(jié)密度的不同，分為實性結(jié)節(jié)和亞實性結(jié)節(jié)（包括磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實性結(jié)節(jié)）[5]。有研究[6-9]顯示，在肺癌的CT篩查研究中，肺實性結(jié)節(jié)的惡性率高于亞實性結(jié)節(jié)，且惡性肺實性結(jié)節(jié)倍增時間短，惡性程度高，轉(zhuǎn)移發(fā)生早，預后更差。因此，肺實性結(jié)節(jié)的早期診斷和治療尤為重要。

肺結(jié)節(jié)影像學特征，如分葉、毛刺等與惡性結(jié)節(jié)密切相關(guān)[10-13]，可作為臨床診療中區(qū)分良惡性的重要依據(jù)，然而，這些特征在＜1 cm的肺實性結(jié)節(jié)中表現(xiàn)并不明顯。CT隨訪可減少良性結(jié)節(jié)進行不必要的手術(shù)，但隨訪會延誤肺惡性腫瘤的診斷和治療[14]。綜上，鑒別肺惡性結(jié)節(jié)和肺內(nèi)淋巴結(jié)十分困難。本研究的目的是根據(jù)臨床資料（CT特征、家族史、吸煙史、年齡、性別、腫瘤標志物等），為臨床中鑒別肺惡性結(jié)節(jié)和肺內(nèi)淋巴結(jié)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院在2017年6月-2020年6月期間行亞肺葉切除或肺葉切除術(shù)的患者。所有患者均在手術(shù)前接受了全面的術(shù)前檢查。納入標準：①最長徑＜1 cm的實性結(jié)節(jié)；②胸部CT掃描與手術(shù)之間的間隔為1個月之內(nèi)；③病理為淋巴結(jié)或肺惡性結(jié)節(jié)。排除標準：①CT圖像質(zhì)量較差；②臨床資料不全。該研究共包括145個結(jié)節(jié)。

1.2 圖像分析方法 所有患者均采用GE Revolution 256排螺旋CT機，將雙手放在頭部附近，仰臥。從胸腔入口水平到肺底部以下進行圖像采集。掃描方式：管電壓為120 kV，自動管電流，螺距0.984:1，旋轉(zhuǎn)時間0.5 s，圖像層厚1.25 mm，層間距1.25 mm。通過縱隔窗口（寬度400 HU；水平40 HU）和肺部窗口（寬度1,600 HU；水平-700 HU）設置獲得圖像。兩名主任醫(yī)師職稱胸部放射科醫(yī)生檢查了所有患者的CT數(shù)據(jù)，他們對病變的病理結(jié)果不知情。解釋上的差異（如有）已通過協(xié)商解決。在CT圖像上評估了病變的以下特征：結(jié)節(jié)最長徑、結(jié)節(jié)是否分葉、結(jié)節(jié)邊緣是否存在毛刺、肺窗中結(jié)節(jié)的Max CT值。

1.3 統(tǒng)計學方法 根據(jù)病理類型將淋巴結(jié)和肺惡性結(jié)節(jié)分為兩組，在收集數(shù)據(jù)的過程中，共收集了除肺腺癌外的其他肺惡性腫瘤4例，其中惡性間皮瘤1例，肉瘤樣癌1例，肺類癌2例，由于例數(shù)較少，未納入統(tǒng)計學分析。對每組的臨床資料進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)變量表示為平均值±標準偏差，而分類變量表示為絕對數(shù)。使用獨立樣本t檢驗比較不同組之間的年齡、結(jié)節(jié)大小、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、可溶性細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin releasing peptide, ProGRP）、Max CT值。χ2檢驗用于比較各組患者的性別、肺癌家族史、吸煙史、分葉征、毛刺征。二元Logistic回歸分析用于檢驗哪些臨床資料可以作為肺癌的預測變量。受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC），用于計算預測變量對于鑒別肺腺癌與肺內(nèi)淋巴結(jié)的預測值。P＜0.05被認為是具有顯著統(tǒng)計學差異。所有統(tǒng)計分析均使用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0進行。

2 結(jié)果

2.1 入組患者臨床資料及單因素分析 根據(jù)病理類型分組，鏡下見淋巴組織伴碳末沉著，考慮為淋巴結(jié)的共81例；根據(jù)2011年國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）/美國胸科學會（American Thoracic Society, ATS）/歐洲呼吸學會（European Respiratory Society, ERS）的肺腺癌分類標準分類[15]，60例肺腺癌患者中，有3例不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH），2例原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS），2例微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）和53例浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma, IAC）

在定量變量中，結(jié)節(jié)最長徑（P＜0.001）及Max CT值（P=0.028）在肺內(nèi)淋巴結(jié)與肺腺癌間存在統(tǒng)計學差異。在定性變量中，分葉征（P＜0.001）及毛刺征（P＜0.001）在肺內(nèi)淋巴結(jié)與肺腺癌間存在統(tǒng)計學差異。在兩組患者的臨床資料中，性別、年齡、吸煙史、肺癌家族史、CEA、NSE、CYFRA211和ProGRP均無顯著差異（P＞0.05），見表1及表2。

2.2 Logistic回歸分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果將結(jié)節(jié)最長徑，Max CT值、分葉征、毛刺征納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示結(jié)節(jié)最長徑大、Max CT值小、分葉征和毛刺征是肺腺癌與肺內(nèi)淋巴結(jié)鑒別的重要指標，風險比分別為106.645（95%CI: 3.828-2,971, P＜0.01）、0.980（95%CI: 0.969-0.991, P＜0.01）、3.550（95%CI: 1.299-9.701, P=0.01）、3.618（95%CI: 1.288-10.163, P=0.02），見表3。選取肺內(nèi)淋巴結(jié)及肺腺癌各組中的1個結(jié)節(jié)，肺內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)節(jié)CT影像表現(xiàn)為：右肺下葉背段胸膜下可見實性結(jié)節(jié)，其內(nèi)可見鈣化，直徑0.72 cm，邊緣清晰，其組織病理鏡下表現(xiàn)為：淋巴組織伴碳末沉著；肺腺癌結(jié)節(jié)CT影像表現(xiàn)為：左肺上葉前段見直徑0.96 cm實性結(jié)節(jié)，其內(nèi)可見分葉，邊緣毛糙見毛刺，其組織病理鏡下表現(xiàn)為：浸潤性肺腺癌改變，腺泡為主型，見圖1。

表 1 定量變量以及單因素分析結(jié)果Tab 1 The quantitative variables and the results of univariate analysis

表 2 定性變量以及單因素分析結(jié)果Tab 2 The qualitative variables and the results of univariate analysis

2.3 預測模型的建立及其診斷效能 根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果，將結(jié)節(jié)大小、Max CT值、分葉征、毛刺征作為肺腺癌的預測變量，繪制ROC曲線，計算曲線下面積（area under the curve, AUC）值=0.877（95%CI: 0.821-0.933），靈敏度為76.7%，特異度為85.2%，見圖2。

3 討論

隨著CT技術(shù)的發(fā)展及應用，越來越多的肺結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，對于肺結(jié)節(jié)的處理眾多指南層出不窮，但對于肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別，仍然存在很多問題。＜1 cm的肺實性結(jié)節(jié)的CT形態(tài)學特征不明顯，非手術(shù)活檢很難明確診斷，因此，如何鑒別具有分葉或毛刺狀外觀的肺內(nèi)淋巴結(jié)和實體肺癌仍然是一個挑戰(zhàn)。臨床中診斷和治療肺實性小結(jié)節(jié)的常用方法為手術(shù)切除、非手術(shù)活檢和CT隨訪，每種方法都有其各自的優(yōu)缺點，手術(shù)切除病灶行病理診斷是金標準，是惡性結(jié)節(jié)的有效治療方法，但對于良性結(jié)節(jié)來說應盡量避免手術(shù)；非手術(shù)活檢具有侵入性，操作具有潛在風險，并且經(jīng)常無法明確診斷。

圖 1 1例肺腺癌結(jié)節(jié)及1例肺內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)節(jié)的CT影像及組織病理鏡下表現(xiàn)。A：女性，66歲，實性結(jié)節(jié)（0.72 cm），無分葉及毛刺；B：病理結(jié)果為淋巴結(jié)（HE，×400）；C：男性，60歲，實性結(jié)節(jié)（0.96 cm），分葉狀，毛刺征；D：病理結(jié)果為浸潤性腺癌（HE，×400）。Fig 1 CT images and histopathological findings of 1 case of pulmonary adenocarcinoma nodule and 1 case of pulmonary lymph node nodule. A: Female, 66 years old, a solid nodule (0.72 cm), no lobulation and speculation; B: pathology: lymph node (HE, ×400); C: Male, 60 years old, a solid nodule (0.96 cm), lobulation, speculation; D: pathology: invasive adenocarcinoma (HE, ×400).

本研究共收集了145個結(jié)節(jié)的患者臨床資料，根據(jù)最終病理類型分為淋巴結(jié)組和肺腺癌組，其中淋巴結(jié)81例；肺腺癌組中AAH 2例（5.0%），AIS 2例（3.3%），MIA 3例（3.3%），IAC 53例（88.3%），在診斷為肺腺癌的實性小結(jié)節(jié)患者中，大多數(shù)為浸潤性腺癌，惡性度較高，發(fā)展較快，所以術(shù)前根據(jù)臨床資料，區(qū)分肺內(nèi)淋巴結(jié)和肺腺癌對患者的管理具有重要意義。我們的研究表明，兩組患者的部分影像學臨床資料有明顯的統(tǒng)計學差異，其余臨床資料對區(qū)分肺內(nèi)淋巴結(jié)和肺癌的預測價值不明顯。最終納入預測模型的臨床資料有結(jié)節(jié)最長徑，Max CT值，分葉征和毛刺征，預測模型的總體準確性為87.7%。其中結(jié)節(jié)最長徑的風險比高達106.645，根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果，在＜1 cm的實性結(jié)節(jié)中，結(jié)節(jié)最長徑越大，其為肺腺癌，而不是淋巴結(jié)的概率越高。而其他研究表明，在CT初篩中預測肺惡性腫瘤最常發(fā)生在實性結(jié)節(jié)最長徑＞6 mm時[4,16]，隨著結(jié)節(jié)最長徑的增加，結(jié)節(jié)被預測為惡性腫瘤的概率隨之增加，并且實性結(jié)節(jié)最長徑＜6 mm時僅有0.3%被預測為惡性腫瘤[4]。分葉征、毛刺征提示惡性腫瘤已被多項研究報道證實，盡管有研究表明，與較大的肺實性結(jié)節(jié)相比，6 mm-15 mm的肺實性結(jié)節(jié)的影像學特征，如毛刺征和分葉征的特異性較低，良、惡性結(jié)節(jié)之間的特征有較大的重疊[16-18]。但本研究中分葉征、毛刺征仍是鑒別肺腺癌與淋巴結(jié)的重要預測變量。目前關(guān)于Max CT值預測肺實性結(jié)節(jié)良惡性的報道較少，本研究發(fā)現(xiàn)，Max CT值對于鑒別肺腺癌與肺內(nèi)淋巴結(jié)有顯著相關(guān)性，隨著Max CT值的降低，預測為肺腺癌的概率升高。

圖 2 預測模型的ROC曲線。預測模型的AUC值為0.877。Fig 2 The ROC curves for the prediction model. The AUC value using the prediction model was 0.877. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

綜合應用結(jié)節(jié)最長徑、Max CT值、分葉征、毛刺征建立的預測模型，AUC值為0.877，說明了本研究中的預測模型具有良好的預測效能。對于＜1 cm的肺實性結(jié)節(jié)，術(shù)前難以區(qū)分肺腺癌與肺內(nèi)淋巴結(jié)，我們的預測模型具有重要的參考價值。我們的研究目前存在一些局限性，首先我們只入組了行手術(shù)治療的患者，未納入非手術(shù)活檢的患者，可能會發(fā)生選擇偏倚。其次，本研究樣本量較小，需要對大量病例進行進一步的前瞻性研究，以驗證目前的預測模型。

Author contributions

Cui Y conceived and designed the study. Tang JZ and Liu CQ contributed to data analysis and editing the manuscript. Wang PH and Tang JZ contributed to data acquisition, statistical analysis and interpretation of the data. Liu CQ contributed to the revision of the manuscript. All authors read and approved the final manuscript as submitted.