尋找巴氏細(xì)胞圖譜
——回顧巴氏與村山橋目的偉大合作

文/胡佐鴻

巴氏何許人也

細(xì)胞病理學(xué)宮頸癌篩查領(lǐng)域有三個(gè)著名的“巴氏”命名：巴氏涂片，巴氏染色及巴氏分級(jí)。雖然巴氏涂片及巴氏分級(jí)現(xiàn)已分別被宮頸TCT及TBS系統(tǒng)更新，但巴氏染色仍然是目前宮頸細(xì)胞學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)染色。“巴氏”是希臘裔學(xué)者巴巴尼可拉烏（Papanicolaou）的簡(jiǎn)稱，巴氏（圖1）乃現(xiàn)代細(xì)胞學(xué)之父。

圖1 Dr. George N. Papanicolaou (1883-1962)

巴氏1-21883年生于希臘基米小鎮(zhèn)，21歲獲雅典大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)位，1910年在德國(guó)慕尼黑動(dòng)物研究院獲博士學(xué)位。1910年第一次巴爾干戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)，巴氏在醫(yī)療隊(duì)服軍役，遇見(jiàn)許多美籍希臘人志愿者，獲悉美國(guó)有令人神往的科研機(jī)會(huì)，由此做出了改變其人生軌跡的重大選擇——到美國(guó)去！但遭到了雙方家庭的強(qiáng)烈反對(duì)，惟有妻子支持。1913年巴氏夫婦懷揣250美元踏上紐約。巴氏夫人先在金貝兒百貨公司找到了服裝釘扣的工作，巴氏獲得了一地毯銷售的職位，但第二天便放棄，他通過(guò)拉小提琴和作為自由撰稿人寫一些生物學(xué)的文章補(bǔ)貼家用。巴氏有幸結(jié)識(shí)了哥倫比亞大學(xué)的摩爾根（1933年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者），其新著《遺傳和性別》引用了巴氏1910年的博士論文。經(jīng)摩爾根等人推薦，巴氏與康奈爾醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)系主任斯托卡德會(huì)面，獲得了解剖學(xué)助教一職。巴氏進(jìn)入康奈爾是在1914年，這一年被稱為巴氏涂片的紀(jì)元之年。

在斯托卡德實(shí)驗(yàn)室，巴氏發(fā)現(xiàn)了豚鼠陰道分泌物上皮細(xì)胞與卵巢生理相關(guān)的周期變化，由此能準(zhǔn)確揭示排卵時(shí)間。此生理現(xiàn)象是否也同樣發(fā)生于人體呢？巴氏定期從其妻子身上提取陰道液標(biāo)本，采用玻璃管吸取陰道液后涂片，酒精固定、巴氏染色，持續(xù)研究21年，由此觀察了從生育期直至絕經(jīng)期一個(gè)女性一生的陰道細(xì)胞改變。正是通過(guò)這一特殊標(biāo)本，巴氏得以觀察并描述了正常生理的陰道細(xì)胞學(xué)。1925年，巴氏過(guò)渡到觀察志愿者女性標(biāo)本，毫無(wú)疑問(wèn)，巴氏將有機(jī)會(huì)撞見(jiàn)異常的宮頸癌脫落細(xì)胞，他描述這一事件為“我科學(xué)生涯中最激動(dòng)人心的時(shí)刻之一”。巴氏獨(dú)創(chuàng)了報(bào)告系統(tǒng)，即著名的巴氏Ⅰ-Ⅴ分級(jí)。1928年1月，美國(guó)密西根州巴特克里市，在第三次種屬改良會(huì)議上，巴氏作了里程碑式的報(bào)告“診斷癌的新方法”。1941年巴氏與婦科醫(yī)生特勞特在《美國(guó)婦產(chǎn)科雜志》共同發(fā)表了陰道涂片診斷宮頸癌的經(jīng)典論文。1954年，巴氏出版了巨著《脫落細(xì)胞學(xué)圖譜》，囊括了漿膜腔積液及乳腺、生殖、泌尿、呼吸、消化等人體各個(gè)系統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)。1962年巴氏在邁阿密因心肌梗塞去死，終年79歲。巴氏獲得過(guò)1950年拉斯克獎(jiǎng)，曾獲5次諾貝爾獎(jiǎng)提名。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)主席卡梅隆1954年將陰道涂片命名為巴氏涂片。

尋找巴氏細(xì)胞圖譜

出于對(duì)細(xì)胞學(xué)之父巴氏的崇敬，筆者在網(wǎng)上獲取并學(xué)習(xí)了巴氏的經(jīng)典論文，“New Cancer Diagnosis”及“The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of uterus”，遺憾 的是，內(nèi)容豐富的經(jīng)典巨著Atlas of Exfoliative Cytology在國(guó)內(nèi)卻難睹真容，只在北大圖書館的館藏目錄中檢索到此書。一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)，我在一個(gè)舊書網(wǎng)上發(fā)現(xiàn)一本福建三明地區(qū)衛(wèi)生局1978年內(nèi)部印刷，作為當(dāng)?shù)貙m頸癌普查學(xué)習(xí)班的參考資料（圖2），由三明地區(qū)第一醫(yī)院病理科章志安譯，福建醫(yī)科大學(xué)病理教研組沈云英主任校正3。該書末尾注明譯自：Papanicolaou G. N. Atlas of Exfoliative Cytology，這正是我苦尋的巴氏《脫落細(xì)胞學(xué)圖譜》，不過(guò)是節(jié)譯本，僅包含女性生殖系統(tǒng)部分，而這恰是最精華的章節(jié)。

圖2 巴氏《脫落細(xì)胞學(xué)圖譜·女性生殖系統(tǒng)部分》中文版（福建三明地區(qū)衛(wèi)生局1978年內(nèi)部印刷）

圖3 正常鱗狀上皮細(xì)胞

該書由文字及整頁(yè)插圖組成，插圖形態(tài)豐富，結(jié)構(gòu)細(xì)膩、色彩鮮艷（圖3-5）。這些巴氏在半個(gè)多世紀(jì)之前觀察的細(xì)胞，不論正常與否，今天仍會(huì)同樣地出現(xiàn)于細(xì)胞學(xué)者的顯微鏡下，只不過(guò)今天我們用更新的理論及術(shù)語(yǔ)來(lái)詮釋而已。如書中描述：“表層細(xì)胞與舟狀細(xì)胞的核異質(zhì)細(xì)胞在核周圍可出現(xiàn)空洞”?，F(xiàn)在我們已經(jīng)熟知這就是HPV病毒感染導(dǎo)致的挖空細(xì)胞，現(xiàn)在判讀為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變。巴氏當(dāng)時(shí)固然不知曉這種細(xì)胞的產(chǎn)生機(jī)制，但他發(fā)現(xiàn)并描述了這些細(xì)胞，且認(rèn)為是不夠癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的異常細(xì)胞，即巴氏所謂核異質(zhì)細(xì)胞。與巴氏同時(shí)代的英國(guó)著名登山家馬洛里有句名言：山就在那里。同樣，細(xì)胞就在那里！這些精美的插圖并不會(huì)因年代而過(guò)時(shí)，而褪色。

圖4 鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞

圖5 腺癌細(xì)胞

圖6 巴氏《脫落細(xì)胞學(xué)圖譜》Hashime Murayama (村山橋目)的落款“HM”，1954

圖7 村山橋目在美國(guó)國(guó)家地理雜志工作，1932

圖8 紗羅尾金魚及朱文錦魚游過(guò)丁香蓼 (村山橋目作，1924)

圖9 黑色東印度鴨和北京鴨 (村山橋目作，1930)

“HM”之謎

筆者原以為《脫落細(xì)胞學(xué)圖譜》之中的插圖是由巴氏手繪，但發(fā)現(xiàn)一幅整頁(yè)插圖的下方皆有一落款“HM”（圖3-6），但并非巴氏英文名縮寫，“HM”成一難解之謎，后來(lái)閱讀大量評(píng)介巴氏的文獻(xiàn)才找到答案?！癏M”是日本裔畫家Hashime Murayama，那些惟妙惟肖的細(xì)胞插圖皆出自他之手，這是一位幾乎被遺忘的為細(xì)胞學(xué)做出過(guò)重大貢獻(xiàn)的藝術(shù)家（圖7）。

圖10 20世紀(jì)50年代初田納西州的細(xì)胞診斷室（注意墻上所掛圖片）

村山橋目（Hashime Murayama）4生于1879年，1905年畢業(yè)于京都藝術(shù)工業(yè)學(xué)院，次年到紐約，在康乃爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院謀到一份技術(shù)員工作，從事解剖組織學(xué)制備繪圖。巴氏較村山晚8年到康乃爾大學(xué)，他們辦公室比鄰，成為好友。憑借其出色繪畫，1921年村山被聘為美國(guó)國(guó)家地理雜志插圖畫家（圖7-9），1941年被解雇。珍珠港事件之后，村山受到敵僑聽(tīng)證會(huì)調(diào)查，聽(tīng)證會(huì)提出拘禁。巴氏代表他的朋友村山向聽(tīng)證會(huì)懇請(qǐng)，稱這位藝術(shù)家的癌細(xì)胞繪圖對(duì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展至關(guān)重要，得到首席檢察官比德?tīng)栒J(rèn)同，裁決指出村山是美國(guó)能夠完成這項(xiàng)工作的惟一人選，拘禁被駁回。村山離開(kāi)國(guó)家地理雜志后收到巴氏的邀請(qǐng)，為他提供一份描繪細(xì)胞的工作。就村山內(nèi)心而言，從以畫家身份為擁有世界聲譽(yù)的雜志描繪絢麗多姿的花鳥魚蟲降格為一個(gè)普通技術(shù)員在醫(yī)學(xué)辦公室繪圖各類細(xì)胞是其人生事業(yè)的倒退，但村山別無(wú)選擇。村山哪里知曉，這是一項(xiàng)偉大醫(yī)學(xué)事業(yè)的開(kāi)始。

宮頸癌研究歷史上最主要的一次合作拉開(kāi)了序幕，巴氏觀細(xì)胞，村山畫細(xì)胞！村山依靠投影描繪器的透鏡和棱鏡將巴氏在鏡下觀察到的細(xì)胞投影到圖紙上，然后繪出草圖，再增添染料色彩：灰粉色、淡橘色、鐵銹藍(lán)和血紅色，從1941-1954年村山為巴氏描繪了所有的細(xì)胞插圖。1952年巴氏說(shuō)服美國(guó)國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)贊助了大規(guī)模的宮頸癌篩查。近150 000名婦女從設(shè)在診所、商場(chǎng)、學(xué)校和工廠的簡(jiǎn)易“巴氏診所”取材，樣本送到田納西州孟菲斯市的診斷室，那里成排的篩查員在顯微鏡下細(xì)查癌細(xì)胞，村山所繪的正常及異常示范圖片懸掛在診斷室墻上供參考（圖10），這是一次空前勝利的篩查，發(fā)現(xiàn)了無(wú)癥狀的557例癌前病變，555例浸潤(rùn)性癌5。如今，宮頸細(xì)胞學(xué)檢查已經(jīng)成為宮頸癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)方法6。

尾 聲

巴氏與村山橋目留下的一幅幅精美的圖譜像一顆顆珍貴的化石，讓我們有幸目睹了當(dāng)初細(xì)胞學(xué)誕生時(shí)的模樣；也像一串串前人留下的足跡，讓我們能夠回憶起當(dāng)初細(xì)胞學(xué)先行者篳路藍(lán)縷走過(guò)的道路。從這兩位醫(yī)學(xué)家和畫家在宮頸癌篩查之中的偉大合作，我們感受到了科學(xué)和藝術(shù)的完美結(jié)合，正如基恩4評(píng)論，這是拯救生命的藝術(shù)。村山橋目1954年逝世，這一年正是巴氏巨著《脫落細(xì)胞學(xué)圖譜》的付梓之年。他們的精神今天依然激勵(lì)著我們后來(lái)的細(xì)胞學(xué)工作者，正如巴氏之座右銘所言：我的理想既非富足也非舒適，而是工作、行動(dòng)和創(chuàng)造，做一個(gè)高尚的人，堅(jiān)強(qiáng)的人。