富馬酸依美斯汀治療慢性蕁麻疹的療效研究

孫蔚凌,吳國(guó)勤，王 軍

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院皮膚科，南京 210029；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海 200032；3.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院皮膚性病科，安徽蕪湖 241001)

富馬酸依美斯汀的化學(xué)名為1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并咪唑雙富馬酸鹽，屬于組胺H1受體拮抗劑。該藥物還可抑制鈣離子內(nèi)流進(jìn)入嗜堿性粒細(xì)胞細(xì)胞膜，抑制細(xì)胞內(nèi)的鈣離子釋放[1]。富馬酸依美斯汀在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與傳統(tǒng)的苯并咪唑類(lèi)H1受體拮抗劑不同，將苯并咪唑2-位哌啶環(huán)變?yōu)?元雜環(huán)，具有較強(qiáng)的選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H1受體活性，抗膽堿和抗5-HT等中樞神經(jīng)不良反應(yīng)較弱。富馬酸依美斯汀緩釋膠囊為緩釋劑型，經(jīng)口服給藥后起效迅速，能夠較長(zhǎng)時(shí)間平穩(wěn)地維持有效血藥濃度[2]。為了評(píng)估富馬酸依美斯汀治療慢性蕁麻疹的有效性和安全性，本研究在多家醫(yī)院開(kāi)展富馬酸依美斯汀治療慢性蕁麻疹的臨床試驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7—12月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院就診的119例慢性蕁麻疹患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲，男女不限；(2)符合慢性蕁麻疹的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)病程大于6周；(4)1周內(nèi)沒(méi)有服用抗組胺藥物；(5)3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有服用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素或參加其他藥物的臨床研究者；(6)患者在入組時(shí)有蕁麻疹的癥狀和體征；(7)同意參加研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)有嚴(yán)重心、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)和精神疾病者；(3)對(duì)研究藥品的同類(lèi)藥物過(guò)敏者；(4)物理性蕁麻疹。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)依從性差，嚴(yán)重違背研究方案者；(2)試驗(yàn)期間泄盲者；(3)失訪者；(4)因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止用藥者不列入療效統(tǒng)計(jì)，但列入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)；(5)因其他原因不能或不愿參加研究者。所有患者根據(jù)治療方式分試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組59例，對(duì)照組60例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1試驗(yàn)方法

本臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床研究。隨機(jī)數(shù)字表由南京醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員提供，利用SAS軟件模擬產(chǎn)生。由本次臨床研究無(wú)關(guān)人員完成藥品編盲。若所選病例符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則按入組順序得到相應(yīng)經(jīng)隨機(jī)編號(hào)后的藥品。研究者分次提供每位患者同一編號(hào)、足夠1個(gè)訪視期的研究藥品。

試驗(yàn)組于早餐后口服富馬酸依美斯汀緩釋膠囊(四川德峰藥業(yè)有限公司提供，批號(hào)190601，2毫克/粒)1粒+氯雷他定模擬片1片，晚餐后口服富馬酸依美斯汀緩釋膠囊1粒。對(duì)照組于早餐后口服氯雷他定片(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20180811，10毫克/片)1片+富馬酸依美斯汀模擬膠囊1粒，晚餐后口服富馬酸依美斯汀模擬膠囊1粒。所有患者用藥2周，分別于用藥前、用藥后第(7±1)、(14±2)天隨訪檢查，評(píng)價(jià)療效并進(jìn)行安全性評(píng)估。

1.2.2療效評(píng)價(jià)

(1)癥狀和體征評(píng)分總分。由患者在“患者日記”上每日詳細(xì)記錄服藥前后風(fēng)團(tuán)的數(shù)目、大小、皮膚瘙癢和每日發(fā)作次數(shù)的情況，并記錄癥狀和體征評(píng)分總分，比較治療前、用藥后1、2周總分變化，見(jiàn)表1。(2)總分改善率?？偡指纳坡?(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。(3)療效。療效分臨床控制、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí)評(píng)定，總分改善率大于或等于90%為臨床控制，60%～<90%為顯效，20%～<60%為進(jìn)步，<20%為無(wú)效，總有效=臨床控制+顯效。

表1 慢性蕁麻疹癥狀和體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3安全性評(píng)估 通過(guò)一般體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查的異常表現(xiàn)和心電圖Q-T間期的變化來(lái)發(fā)現(xiàn)不良事件，進(jìn)而評(píng)估藥物的安全性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組總分下降值及總分改善率比較

用藥后1、2周兩組總分下降值和總分改善率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥前及用藥后1、2周兩組組內(nèi)前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組總分下降值及總分改善率比較

2.2 療效比較

用藥后2周同一中心兩組間及不同中心相同組間臨床控制率和總有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 療效比較

2.3 兩組安全性比較

試驗(yàn)組7例(11.86%)和對(duì)照組5例(8.33%)發(fā)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(困乏、嗜睡)、心血管系統(tǒng)(胸悶、心悸)、消化系統(tǒng)(上腹不適、腹痛)及口干、腰酸，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組1例患者用藥后出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高(已隨訪至正常)，1例出現(xiàn)室性早搏(此不良事件為頻發(fā)室性早搏，經(jīng)治療患者仍有偶發(fā)室性早搏，經(jīng)組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)專(zhuān)家鑒定為“與試驗(yàn)藥可能無(wú)關(guān)”)。

3 討 論

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)。蕁麻疹在臨床上主要表現(xiàn)為風(fēng)團(tuán)和(或)血管性水腫[3]，在10%～20%的病例中，血管性水腫可以是最早出現(xiàn)且唯一出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)[4]。慢性蕁麻疹是指風(fēng)團(tuán)每天發(fā)作或間歇發(fā)作，持續(xù)時(shí)間大于6周[3]。蕁麻疹發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，肥大細(xì)胞是關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)免疫和非免疫機(jī)制被誘導(dǎo)活化[5-7]。肥大細(xì)胞脫顆粒后，導(dǎo)致組胺及多種炎性因子產(chǎn)生，影響蕁麻疹發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和治療反應(yīng)。

富馬酸依美斯汀是一種高度選擇性的新型抗組胺H1受體拮抗劑，能選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H1受體活性[8-9]。體外試驗(yàn)顯示富馬酸依美斯汀能濃度相關(guān)性地抑制組胺和白三烯C4(LTC4)的釋放。富馬酸依美斯汀具有很強(qiáng)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)抑制作用，對(duì)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)抑制作用較弱。研究顯示,除了拮抗組胺受體，依美斯汀還具有一定的抗炎作用[10]。在體外結(jié)膜成纖維細(xì)胞模型,富馬酸依美斯汀能抑制激動(dòng)劑誘導(dǎo)的組胺和白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8的釋放,抑制細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)[11]。根據(jù)富馬酸依美斯汀的作用機(jī)制，臨床上常用于過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎及蕁麻疹等過(guò)敏性疾病的治療[12]，已在西歐、拉丁美洲、土耳其、以色列、埃及、韓國(guó)等地上市銷(xiāo)售[13]。此外，富馬酸依美斯汀抑制磷脂酰肌醇水解效果顯著，同時(shí)對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用和上皮細(xì)胞分泌IL-6、IL-8 等均具有抑制作用，從而有效抑制炎性反應(yīng)的加劇[14]。最新的一項(xiàng)研究顯示，每日口服2 mg富馬酸依美斯汀，孕期從母體血液轉(zhuǎn)移給胎兒的藥物濃度對(duì)胎兒沒(méi)有造成有害影響，哺乳期從母親血液轉(zhuǎn)移到乳汁中的藥物濃度也沒(méi)有對(duì)嬰兒造成不利影響[15]，提示依美斯汀具有較高的安全性。

本研究顯示，富馬酸依美斯汀治療慢性蕁麻疹的總有效率為86.44%，氯雷他定為83.33%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)的癥狀和體征主要表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(困乏、嗜睡)、心血管系統(tǒng)(胸悶、心悸)、消化系統(tǒng)(上腹不適、腹痛)及口干、腰酸，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。富馬酸依美斯汀主要通過(guò)肝臟CYP450酶代謝，可能引起個(gè)別患者ALT輕度升高，一般停藥后不久可恢復(fù)正常。

綜上所述，富馬酸依美斯汀可有效緩解慢性蕁麻疹患者的臨床癥狀，治療效果和氯雷他定相似，安全性較好，值得推廣應(yīng)用。