替羅非班對急性腦梗死患者炎性因子及免疫功能的影響研究*

李 永，劉 彬，王 榮

(安徽省宿州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 234000)

急性腦梗死是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率較高的疾病，重組組織纖溶酶原激活劑溶栓是其有效的治療方法[1]，但僅不到2%的患者接受了溶栓治療，大多數(shù)患者無法獲得治療的原因，包括缺乏充足的運輸設施、基礎設施及溶栓設施及溶栓的高成本等。因此部分急性腦梗死患者選擇抗血小板聚集治療，阿司匹林及氯吡格雷是該病經(jīng)典抗血小板聚集藥物，但仍有20%患者出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化[2]。替羅非班是一種高效、高選擇性、起效快的血小板抑制劑[3-4]，其在急性腦梗死中效果及安全性仍待研究，目前關于替羅非班對急性腦梗死炎性反應及免疫功能影響的報道較為少見，本研究對此進行觀察，為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2019年11月本院就診的80例急性腦梗死患者為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為替羅非班組及常規(guī)治療組，每組各40例。納入標準：(1)年齡19～80歲；(2)資料完整；(3)簽署研究同意書；(4)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分>4～<16分；(5)明確診斷為急性腦梗死[5]；(6)首次入院，未接受其他相關治療；(7)發(fā)病至治療時間小于24 h。排除標準：(1)靜脈溶栓者；(2)血管內(nèi)治療者；(3)近3個月服用抗凝藥物者；(4)合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，如腦炎、腦動靜脈畸形、腦腫瘤等；(5)近1個月外傷或手術者；(6)合并嚴重心肺疾病者；(7)存在腫瘤、精神疾病或血液系統(tǒng)疾病者；(8)存在活動性出血性疾病者。替羅非班組男22例，女18例，年齡36～79歲，平均(55.8±6.5)歲，病程5～18 h，平均(14.2±2.9)h，NIHSS評分(10.3±2.5)分；高血壓6例，糖尿病6例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)4例。常規(guī)治療組男20例，女20例，年齡39～79歲，平均(56.4±6.6)歲，病程4～17 h，平均(13.9±2.9)h，NIHSS評分(10.2±2.6)分；高血壓6例，糖尿病5例，冠心病5例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》道德準則。

1.2 方法

1.2.1治療方法

常規(guī)治療組接受拜阿司匹林(每次100 mg，每天1次，共14 d)、氯吡格雷(每次75 mg，每天1次，共14 d)抗血小板治療，并接受調脂、穩(wěn)定血糖血壓、支持治療、保護神經(jīng)、改善微循環(huán)、維持酸堿平衡等常規(guī)治療[5]。替羅非班組在常規(guī)治療基礎上，于入院24 h內(nèi)接受替羅非班治療，具體為5 mg替羅非班(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20090328，規(guī)格為50 mL：12.5 mg)以0.1 μg·kg-1·min-1靜脈泵入，48 h后停藥，替羅非班治療后序貫使用(替羅非班與拜阿司匹林、氯吡格雷重疊使用8 h)拜阿司匹林(每次100 mg，每天1次，共14 d)、氯吡格雷(每次75 mg，每天1次，共14 d)治療，方法同常規(guī)治療組。

1.2.2觀察指標

觀察治療前后兩組NIHSS評分、日常生活能力(BI指數(shù))、炎性因子、免疫指標及血小板功能指標變化情況，并觀察治療期間相關并發(fā)癥發(fā)生情況。炎性因子包括C-反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，均使用酶聯(lián)免疫吸附實驗法測定，試劑盒購自合肥艾迪康公司。血小板功能指標包括血小板黏附率及血小板聚集率，肘部靜脈血4 mL離心后使用血小板分析儀檢測。采用流式細胞儀(美國 Beckman Coulter公司)測定細胞免疫指標(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+),采用速率散射免疫透射比濁法測定C3、C4水平，試劑盒購自合肥艾迪康公司。約治療1周內(nèi)復查頭顱CT，觀察是否發(fā)生腦出血，觀察并記錄全身出血情況，如牙齦出血、血尿、便血等。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 治療前后兩組NIHSS評分及BI指數(shù)比較

治療前兩組NIHSS評分、BI指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組NIHSS評分降低、BI指數(shù)升高，且與常規(guī)治療組比較，替羅非班組NIHSS評分更低、BI指數(shù)更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后兩組NIHSS評分及BI指數(shù)比較分)

2.2 治療前后兩組炎性因子水平變化比較

治療前兩組CRP、IL-6、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組CRP、IL-6、TNF-α降低，且與常規(guī)治療組比較，替羅非班組CRP、IL-6、TNF-α更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后兩組炎性因子水平變化比較

2.3 治療前后兩組血小板功能比較

治療前兩組血小板黏附率及血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組血小板黏附率及血小板聚集率均較治療前降低，且與常規(guī)治療組比較，替羅非班組血小板黏附率及血小板聚集率更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組血小板功能比較

2.4 治療前后兩組免疫功能比較

治療前兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、C3、C4比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+增加，CD8+、C3、C4降低，且與常規(guī)治療組比較，替羅非班組CD4+、CD4+/CD8+更高，C3、C4更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后兩組免疫功能比較

2.5 兩組不良事件發(fā)生情況比較

兩組治療期間出血不良事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良事件發(fā)生情況比較(n=40，n)

3 討 論

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑是高度選擇性的血小板拮抗劑，可逆地阻斷血纖蛋白結合受體，并有效防止血小板聚集。替羅非班是一種速效、高度選擇性的非肽GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，用于在發(fā)病后48 h內(nèi)治療急性冠狀動脈綜合征，其在急性冠狀動脈綜合征中的確切作用已得到廣泛認可?？寡“瀵煼ㄊ羌毙阅X梗死的重要療法之一[6]。阿司匹林和氯吡格雷是最常用的口服抗血小板藥物，但它們的作用緩慢[7]。而靜脈注射替羅非班是快速抗血小板的有效療法。

駱志堅等[8]研究證實其在急性腦梗死患者中確定良好療效，且替羅非班治療急性腦梗死可改善患者預后，提高神經(jīng)功能恢復情況，但也有研究認為替羅非班不能改善急性腦梗死臨床結局，且可能增加出血風險[9]。研究結果的差異可能與替羅非班受到病情嚴重度、治療方案影響有關，因此替羅非班在急性腦梗死中的應用仍存在較大爭議，且其并發(fā)癥、有癥狀或無癥狀的出血發(fā)生率、長期結果目前尚不清楚，臨床實踐仍需要進一步的證據(jù)。本研究選取患者時排除溶栓及血管內(nèi)治療患者，除替羅非班外，盡量使兩組治療方法統(tǒng)一，以縮小不同治療方案對研究的影響。本研究結果顯示，治療后替羅非班組NIHSS評分低于常規(guī)治療組，BI指數(shù)高于常規(guī)治療組，提示替羅非班治療可改善患者神經(jīng)功能，提高日常生活能力。本研究證實，相比阿司匹林和氯吡格雷方案，治療后替羅非班組血小板黏附率、血小板聚集率明顯改善，證實使用替羅非班橋接阿司匹林和氯吡格雷方案進行抗血小板治療，明顯改善了血小板功能，與既往研究結果相符[10]。

本研究中，兩組治療期間出血不良事件(腦出血及全身出血)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，均無因出血導致的死亡病例，提示替羅非班在急性腦梗死患者中的安全性較高。出血等并發(fā)癥是抗血小板藥物常見并發(fā)癥，一項薈萃分析結果顯示，靜脈注射替羅非班治療急性腦梗死不會增加出血和死亡風險[11]，表明靜脈輸注替羅非班治療急性腦梗死安全性高。

炎性反應和免疫功能異常是急性腦梗死病情進展的重要機制[12-13]，本研究結果證實，替羅非班組CRP、IL-6、TNF-α明顯低于常規(guī)治療組，且替羅非班組CD4+、CD4+/CD8+明顯高于常規(guī)治療組，C3、C4明顯低于常規(guī)治療組，提示替羅非班可提高免疫功能、降低炎性反應。研究顯示，替羅非班能通過降低血小板膜內(nèi)能量代謝利用率避免血小板過度激活從而降低腦血管內(nèi)皮細胞損傷程度，從而避免或減輕炎性因子富集及炎性因子的釋放[12]；還有研究顯示，替羅非班能降低腦組織缺氧性損傷，避免神經(jīng)元裂解導致的炎性因子富集[14]。大量研究證實免疫功能異?？纱龠M急性腦梗死病情發(fā)展，在急性腦梗死發(fā)病早期存在免疫功能紊亂[15]。C3、C4是急性腦梗死發(fā)生的重要因子，且其水平變化與凝血功能密切相關，研究認為C3、C4是凝血因素中確定腦梗死發(fā)病的免疫因素，此外補體激活與急性腦梗死缺血再灌注損傷機制密切相關[16]。本研究證實替羅非班治療可提高患者免疫功能，可能與替羅非班通過血小板抑制降低腦血管內(nèi)皮細胞損傷、缺血再灌注損傷有關。

綜上所述，替羅非班應用于腦梗死不僅可改善神經(jīng)功能和血小板功能，還可提高免疫功能、降低炎性反應。