參芪通脈方防治糖尿病腎病患者自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺早期失功的療效及對(duì)纖溶系統(tǒng)功能、脂質(zhì)代謝與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的影響

韓 霞 ，馬文強(qiáng),夏麗華

(1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000;2. 內(nèi)蒙古呼和浩特市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

糖尿病腎病(DN)是腎內(nèi)科常見(jiàn)病與多發(fā)病，多數(shù)患者可進(jìn)展為終末期腎病并維持性血液透析(血透)治療。在血透過(guò)程中擁有一個(gè)功能良好，且可長(zhǎng)期便于維護(hù)的透析通路至關(guān)重要，目前臨床主要存在的透析通路包括人造血管、靜脈導(dǎo)管和自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)[1]。其中AVF憑借著其較長(zhǎng)的使用壽命、充足的血流量、操作方便、維護(hù)性高等諸多優(yōu)點(diǎn)獲得了腎內(nèi)科醫(yī)師的青睞，被推薦為透析血液循環(huán)的首選通路[2]。然而AVF也存在早期失功問(wèn)題，其中DN血透患者發(fā)生AVF早期失功的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于非糖尿病血透患者[3-4]。AVF失功不僅增加了患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)與身心痛苦，還極大地增加了病死率。如何有效預(yù)防并降低AVF失功發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是臨床面臨的棘手問(wèn)題，目前臨床并無(wú)特效的處理措施，主要給予抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、抑制血管內(nèi)膜增厚、抗炎等對(duì)癥干預(yù)，但療效不佳[3]。皮鷹等[5]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血方可預(yù)防AVF早期失功，證實(shí)中醫(yī)藥干預(yù)有一定效果。本研究根據(jù)DN患者患者臨床特點(diǎn)，觀察了參芪通脈方防治DN患者AVF早期失功的療效及對(duì)纖溶系統(tǒng)功能功能、脂質(zhì)代謝與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 以?xún)?nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2017年3月—2019年3月收治的接受首次AVF治療的DN患者86例為研究對(duì)象，年齡40～75歲，DN診斷符合《腎臟內(nèi)科學(xué)》[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，納入的患者均屬于腎病終末階段，且需接受血透治療?；颊哐盖熬状螌?shí)施標(biāo)準(zhǔn)的前壁橈動(dòng)脈-頭靜脈端側(cè)吻合術(shù)以建立AVF，納入時(shí)的靜脈直徑≥1.5 cm、動(dòng)脈直徑≥1.5 cm，手術(shù)均為同一組醫(yī)師進(jìn)行。造瘺術(shù)成功，且經(jīng)過(guò)內(nèi)瘺成熟后(成熟標(biāo)準(zhǔn)為“6準(zhǔn)則”：內(nèi)瘺血管直徑≥6 mm、內(nèi)瘺血流量≥600 mL/min、血管深度距離皮膚表面<6 mm[7])能夠首次開(kāi)始治療。排除納入前內(nèi)瘺血管的動(dòng)靜脈端發(fā)生硬化、狹窄、閉塞、血栓等者，伴造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、感染性疾病、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、糖尿病急性并發(fā)癥者，伴有嚴(yán)重的酸堿電解質(zhì)紊亂者。將86例患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組43例，男23例，女20例；年齡44～75(61.4±9.2)歲；DN病程(14.31±5.29)年；內(nèi)瘺成熟時(shí)間(8.27±1.60)周；血肌酐(648.41±125.72)μmol/L；空腹血糖(8.27±2.37)mmol/L；糖化血紅蛋白(8.14±1.45)%。觀察組43例，男25例，女18例；年齡42～73(60.3±8.6)歲；DN病程(13.87±4.11)年；內(nèi)瘺成熟時(shí)間(8.31±1.54)周；血肌酐(651.36±118.30)μmol/L；空腹血糖(8.19±2.20)mmol/L；糖化血紅蛋白(8.12±1.38)%。2組性別、年齡、DN病程、內(nèi)瘺成熟時(shí)間、腎功能、血糖指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.2治療方法 對(duì)照組在建立的AVF基礎(chǔ)上實(shí)施常規(guī)血透治療，4 h/次,3次/周；給予控制危險(xiǎn)因素，包括降低血糖(空腹血糖控制目標(biāo)為<6.11 mmol/L，糖化血紅蛋白<7.0%)、控制血壓[目標(biāo)為<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、糾正貧血和酸堿失衡與水電解質(zhì)紊亂；給予高鈣、低磷、優(yōu)質(zhì)蛋白(每日蛋白攝入量為0.6～0.8 g/kg)飲食，同時(shí)給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字20050059)每日100 mg口服抗血小板治療。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用參芪通脈方干預(yù)，處方：黨參20 g、黃芪20 g、當(dāng)歸12 g、桃仁10 g、丹參12 g、牛膝12 g、川芎15 g、赤芍12 g、桂枝12 g、降香9 g、甘草6 g。隨癥加減：肝腎陰虛明顯者加入五味子12 g、枸杞子15 g；脾腎陽(yáng)虛明顯者加附子12 g、白術(shù)12 g。痰濁明顯者加半夏、桔梗各12 g。由本院藥劑科負(fù)責(zé)煎煮，將煎煮后的藥液300 mL采用真空袋包裝，每袋150 mL，每日2袋，于AVF首次應(yīng)用時(shí)服用，療程12周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1AVF早期失功發(fā)生率與失功原因 記錄2組AVF早期失功發(fā)生率及造成AVF早期失功的常見(jiàn)原因，如內(nèi)瘺血栓形成、內(nèi)瘺狹窄、內(nèi)瘺閉塞、血管鈣化。AVF早期失功判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：首次應(yīng)用內(nèi)瘺后3個(gè)月內(nèi)，超聲檢查提示內(nèi)瘺吻合口靜脈端血管內(nèi)徑≤4 mm，且透析時(shí)體外血流量<200 mL/min；或透析血流量消失。

1.3.2內(nèi)瘺血流速度與內(nèi)瘺靜脈血管內(nèi)徑 于AVF使用前及使用6周、12周后采用飛利浦IE33型彩色超聲儀檢查內(nèi)瘺血流速度與內(nèi)瘺靜脈血管內(nèi)徑。

1.3.3纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo) 檢測(cè)2組AVF使用前及使用6周、12周后的纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體水平。

1.3.4脂質(zhì)代謝指標(biāo) 檢測(cè)2組AVF使用前及使用6周、12周后的三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.3.5血清TGF-β1水平 采用免疫酶聯(lián)法(ELISA)測(cè)定2組AVF使用前及使用6周、12周后血清TGF-β1水平。

2 結(jié) 果

2.12組患者AVF使用12周AVF早期失功發(fā)生率及失功原因比較 觀察組AVF早期失功發(fā)生率為16.3%(7/43)，對(duì)照組為32.6%(14/43)，觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。2組內(nèi)瘺血栓形成、內(nèi)瘺狹窄、內(nèi)瘺閉塞、血管鈣化發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組糖尿病腎病患者AVF使用12周AVF早期失功發(fā)生原因比較 例(%)

2.22組患者AVF使用前及使用6周、12周后內(nèi)瘺血流速度與內(nèi)瘺靜脈血管內(nèi)徑比較 與AVF使用前比較，2組AVF使用6周、12周后的內(nèi)瘺血流速度均有明顯減慢(P均<0.05)，內(nèi)瘺靜脈血管內(nèi)徑均有明顯縮短(P均<0.05)，但觀察組上述時(shí)間的各指標(biāo)均好于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組糖尿病腎病患者AVF使用前及使用6周、12周后內(nèi)瘺血流速度與內(nèi)瘺靜脈血管內(nèi)徑比較

2.32組患者AVF使用前及使用6周、12周后纖

溶功能指標(biāo)比較 與AVF使用前比較，2組AVF使用6周、12周后FIB、D-二聚體水平均顯著增高(P均<0.05)，但觀察組上述時(shí)間的FIB、D-二聚體水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組糖尿病腎病患者AVF使用前及使用6周、12周后FIB、D-二聚體水平比較

2.42組患者AVF使用前及使用6周、12周后脂質(zhì)代謝指標(biāo)比較 與AVF使用前比較，2組AVF使用6周、12周的TG、TC、LDL-C水平均明顯增高(P均<0.05)， HDL-C水平均明顯降低(P均<0.05)，但觀察組上述時(shí)間的TG水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組糖尿病腎病患者AVF使用前及使用6周、12周后脂質(zhì)代謝指標(biāo)比較

2.52組患者AVF使用前及使用6周、12周后血清TGF-β1水平比較 與AVF使用前比較，2組AVF使用6周、12周后血清TGF-β1水平均明顯增高(P均<0.05)，但觀察組上述時(shí)間的TGF-β1水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組糖尿病腎病患者AVF使用前及使用6周、12周后血清TGF-β1水平比較

3 討 論

AVF已成為了臨床最理想、最安全的透析通道，被腎病學(xué)界認(rèn)為是終末期腎病透析患者的“生命線”，但即使臨床近些年加強(qiáng)了透析管道的管理，AVF早期失功的現(xiàn)象仍舊屢見(jiàn)不鮮。有研究表明，在非糖尿病患者中，內(nèi)瘺首次使用后3個(gè)月內(nèi)的AVF早期失功發(fā)生率為12%～28%，而在糖尿病透析者中，其發(fā)生率高達(dá)18%～45%，表現(xiàn)為內(nèi)瘺靜脈血管內(nèi)徑與有效血流量降低，從而直接影響患者透析的充分性[4，8]。AVF失功的發(fā)生原因中，最常見(jiàn)的為內(nèi)瘺血栓形成(約占50%)[9]，其次為內(nèi)瘺狹窄、內(nèi)瘺閉塞、血管鈣化等。關(guān)于AVF失功發(fā)生的病理生理機(jī)制目前尚不完全明確，但與以下幾個(gè)因素密切相關(guān)：①血透時(shí)濾過(guò)膜與血液成分接觸，可激活補(bǔ)體系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[10]， D-二聚體與FIB是反映機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能的重要生化指標(biāo)，二者水平增高表示機(jī)體處于高凝狀態(tài)。有研究表明，D-二聚體與FIB水平增高是內(nèi)瘺血管血栓形成的重要因素，亦是導(dǎo)致AVF失功發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5，11]。②終末期腎病血透患者常伴有不同程度的脂代謝紊亂[10]，血脂紊亂不僅能夠增加血液黏稠度，增加血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還能加速動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致內(nèi)瘺硬化狹窄，甚至閉塞。有研究顯示，TG增高、HDL-C降低還能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與炎癥，誘導(dǎo)血小板聚集，并促進(jìn)內(nèi)皮素-1合成，損傷血管內(nèi)皮，從而降低AVF通暢率，增加AVF失功的風(fēng)險(xiǎn)[2，8]。③TGF-β1屬于一類(lèi)能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，引起纖維化改變的細(xì)胞因子[12]。炎癥刺激可加速TGF-β1表達(dá)，從而誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，并分泌細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血管內(nèi)膜纖維化和增厚[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為接受血透的終末期腎病患者多為本虛標(biāo)實(shí)證，以腎脾氣虛為本虛，以濁毒、瘀血、痰濕為標(biāo)實(shí)。結(jié)合上述中醫(yī)理論，推測(cè)AVF早期失功的中醫(yī)病機(jī)為氣血陰陽(yáng)俱損，氣虛血瘀，氣血運(yùn)行不暢，瘀滯不行，瘀阻不通，血脈失養(yǎng)而發(fā)病。其治療應(yīng)當(dāng)以益氣健脾、活血化瘀為核心。本研究采用的參芪通脈湯方中黨參補(bǔ)中益氣、益肺補(bǔ)脾；黃芪大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益腎，益氣固表。黃芪與黨參配伍，可氣血雙補(bǔ)，可使氣旺血行，則瘀血得以祛除。赤芍和血養(yǎng)血，散瘀通痹，與桂枝配伍則能和表里、調(diào)營(yíng)衛(wèi)。丹參、桃仁、牛膝、川芎、降香配伍可活血祛瘀通絡(luò)、行氣活血。當(dāng)歸活血補(bǔ)血和血，既能化瘀而又不傷血。甘草調(diào)和諸藥。綜觀全方，以補(bǔ)氣藥與補(bǔ)血活血藥物相配伍，共奏補(bǔ)脾腎之氣、活血通絡(luò)之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪可調(diào)節(jié)血脂血糖，提高免疫功能，抗氧化和抗炎，還能下調(diào)D-二聚體、FIB水平，抑制血液高凝狀態(tài)，具有一定的抗血栓功效[14]。丹參可抑制血小板聚集、抗凝血、降低血液黏稠度，改善微循環(huán)，擴(kuò)張血管增加血流量，還能抑制IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎性因子合成，減少血管內(nèi)膜增生和硬化，防止動(dòng)脈管腔狹窄[15]。川芎含有的主要活性物質(zhì)阿魏酸和川芎嗪，可促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放一氧化氮等活血物質(zhì)，從而發(fā)揮舒張血管，提高血流速度，抑制血小板和氧自由基的功效[16]。赤芍活血成分赤芍總苷可保護(hù)血管內(nèi)皮的完整性，抗動(dòng)脈硬化，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，還能擴(kuò)張舒張血管，抑制血管痙攣，降低血管阻力[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組AVF早期失功發(fā)生率低于對(duì)照組，AVF使用6周、12周后的內(nèi)瘺血流速度快于對(duì)照組，內(nèi)瘺靜脈血管內(nèi)徑長(zhǎng)于對(duì)照組， HDL-C水平高于對(duì)照組，而FIB、D-二聚體、TG、TC、LDL-C、TGF-β1水平均明顯低于對(duì)照組。證實(shí)加用參芪通脈方可顯著降低DN患者AVF早期失功發(fā)生率，有效維持AVF功能，機(jī)制可能與調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)功能與脂質(zhì)代謝紊亂、降低TGF-β1表達(dá)水平有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。