基于腸道微生態(tài)芻議中醫(yī)藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的防治

孟宇航，葉家虎，劉佳昊，楊釗田

(1. 解放軍總醫(yī)院京北醫(yī)療區(qū)， 北京 100094；2. 陸軍廈門特勤療養(yǎng)中心，福建 廈門 361001；3. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000)

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是一種慢性炎性疾病，以動(dòng)脈管壁增厚、僵硬、彈性減弱和管腔變窄為特征，其發(fā)生發(fā)展與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)沉積、炎癥細(xì)胞的聚集和浸潤(rùn)、炎性因子的釋放以及平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移有關(guān)[1]，是包括冠心病、中風(fēng)在內(nèi)的多種疾病的共同病理基礎(chǔ)。降脂和穩(wěn)定斑塊治療在減少AS患者心腦血管事件中起著重要作用，但是標(biāo)準(zhǔn)化降脂治療后心腦血管疾病患者仍有較高的殘留事件風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與AS多個(gè)環(huán)節(jié)密切相關(guān)，而中醫(yī)藥干預(yù)AS具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的特點(diǎn)，其療效顯著但作用機(jī)制復(fù)雜，腸道菌群可能為其干預(yù) AS的重要途徑。

1 腸道菌群的發(fā)現(xiàn)為中醫(yī)整體觀的延伸

中醫(yī)整體觀是中醫(yī)基礎(chǔ)與臨床診療過程中的重要理論，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為中醫(yī)整體觀主要包括人與自然界的統(tǒng)一以及人自身為一個(gè)整體統(tǒng)一兩個(gè)部分。其中，人體自身是一個(gè)整體，包括人在形體上的一體性與形神的一體性。近年發(fā)現(xiàn)腸道菌群是人體的重要組成部分，單純的中醫(yī)學(xué)中的“小腸”功能已經(jīng)無法完整地涵蓋與闡釋其科學(xué)內(nèi)涵，除“泌別清濁”功能外，它還與心、肝、肺、脾、腎五臟及六腑生理功能的正常發(fā)揮密切相關(guān)。因此腸道菌群的發(fā)現(xiàn)與深入研究是中醫(yī)自身一個(gè)統(tǒng)一的“整體觀”的進(jìn)一步延伸，為豐富中醫(yī)整體觀理論提供了現(xiàn)代微觀證據(jù)支撐。現(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與冠心病、中風(fēng)和外周動(dòng)脈硬化等AS類疾病密切相關(guān)[3]。

2 AS中醫(yī)病機(jī)的多元性與腸道菌群導(dǎo)致AS機(jī)制的復(fù)雜性

AS病理過程如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)沉積、炎癥細(xì)胞聚集和浸潤(rùn)、炎癥因子釋放、血小板聚集和活化、血管平滑肌增殖遷移與中醫(yī)中的氣虛、血瘀、痰濁、毒邪等特征相似。血瘀貫穿AS的全過程，若邪毒日久，可耗損正氣，則毒蘊(yùn)而正虧；若瘀久化熱、痰濁不化，則可釀生毒邪，或從化為毒，致毒邪內(nèi)蘊(yùn)，如毒蘊(yùn)日久不清或治療不當(dāng)，則可進(jìn)一步耗損正氣，此時(shí)若有外因引動(dòng)、蘊(yùn)毒驟發(fā)，則損傷血脈，痹阻心脈，導(dǎo)致病情急劇改變，引起腦卒中、心肌梗死等急危重癥，這也是動(dòng)脈粥樣硬化向急性心腦血管事件轉(zhuǎn)變的主要病因和關(guān)鍵病理機(jī)制?，F(xiàn)代流行病學(xué)調(diào)查也證明，氣虛、血瘀、痰濁是冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化的主要證候要素[4]。研究表明，AS不同分期的病理生理特征與氣虛、痰濁、血瘀、毒邪的發(fā)病機(jī)制有許多相似之處，氣虛與AS信號(hào)異常調(diào)節(jié)、子宮內(nèi)膜損傷、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、膠原纖維形成、平滑肌細(xì)胞增殖遷移以及免疫調(diào)節(jié)障礙有關(guān)[5];血瘀則與微循環(huán)障礙、血液流變學(xué)異常、血小板聚集增加、平滑肌細(xì)胞增殖、血栓和栓塞、血液凝固增加、纖維蛋白溶解活性減少、血小板聚集、血管狹窄和閉塞等病理環(huán)節(jié)相關(guān)[6]；痰濁則多與細(xì)胞自噬、糖類積聚、脂質(zhì)沉積、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著等病理機(jī)制有關(guān)[7]；毒蘊(yùn)則多與炎性浸潤(rùn)、斑塊破裂、組織損傷壞死、血管活性物質(zhì)過度釋放、氧化應(yīng)激、代謝物質(zhì)堆積、鈣離子超載、興奮性氨基酸神經(jīng)毒堆積等病理生理機(jī)制有關(guān)[8]。

此外，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組成和功能的失調(diào)參與AS的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，已成為AS防治的新靶點(diǎn)[9-10]?；谀c道16Sr RNA與宏基因的腸道菌群研究發(fā)現(xiàn)，AS的發(fā)生與腸道菌群組成結(jié)構(gòu)及豐度特異性改變密切相關(guān)，AS患者腸道菌群中的Collinsella菌屬的豐度顯著增加[11]；同時(shí)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群能將動(dòng)物性食物中的膽堿等代謝生成三甲胺(TMA)，然后經(jīng)肝黃素單加氧酶(FMO)作用活化生成氧化三甲胺(TMAO)，進(jìn)而誘發(fā)AS[12]。臨床隊(duì)列研究及薈萃分析結(jié)果都證實(shí)，TMAO與AS的發(fā)生密切相關(guān)，已被公認(rèn)為新的獨(dú)立的AS危險(xiǎn)因子[13-15]。TMAO可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞清道夫受體SRA、Cluster of Differentiation 36(CD36)的表達(dá)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常[16-18]，此外，TMAO還與血小板的高反應(yīng)性、血栓事件的發(fā)生密切相關(guān)。AS常見危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常等，現(xiàn)代研究顯示腸道菌群與血壓水平、血糖代謝、血脂代謝等密切相關(guān)[19]。有研究分析發(fā)現(xiàn)高血壓人群的腸道菌群豐度和多樣性均明顯降低，但厚壁菌和擬桿菌的比值顯著升高，產(chǎn)生的有益物質(zhì)，如乙酸、丁酸等短鏈脂肪酸(SCFA)的細(xì)菌數(shù)量減少，而乙酸、SCFA可通過多條受體途徑影響血壓水平[20-22]。此外，腸道菌群還能影響血清素、多巴胺和去甲腎上腺素等水平調(diào)節(jié)血壓[23-25]。臨床隊(duì)列研究證實(shí)肥胖患者菌群豐度明顯降低[1]。此外，研究顯示，腸道菌群與血脂異常亦密切相關(guān)，其相關(guān)的機(jī)制主要為腸道菌群產(chǎn)生膽鹽水解酶，將結(jié)合膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)游離膽汁酸，次級(jí)游離膽汁酸可通過G-蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)肝臟與全身脂質(zhì)代謝，菌群失調(diào)導(dǎo)致膽汁酸分泌紊亂，從而導(dǎo)致機(jī)體血脂代謝的異常[7-8]。

3 中醫(yī)藥通過腸道菌群干預(yù)AS的初步探索

AS的發(fā)生與糖、脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)和血壓密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)許多中藥單體和復(fù)方都會(huì)直接影響腸道菌群。一方面中藥能夠改變腸道菌群的數(shù)目，另一方面中藥可以直接調(diào)節(jié)腸道菌群的菌種，從而影響到人體糖脂代謝以及炎癥反應(yīng)等[26]。黃連素作為臨床常用的中藥單體，已有多項(xiàng)研究表明其可以降低血脂、改善胰島素抵抗，其機(jī)制可能與黃連素改變腸道菌群結(jié)構(gòu)相關(guān)[27]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大黃酸可以改善糖代謝，其機(jī)制與大黃酸可以增加腸道菌群擬桿菌數(shù)量，減少硬壁細(xì)菌的數(shù)量，改變腸道菌群的豐度相關(guān)[28]。此外，臨床試驗(yàn)證實(shí)腸道菌群在2型糖尿病中也起著重要作用。Xu等[29]將187例2型糖尿病患者隨機(jī)分為高、中、低劑量葛根芩連湯組和安慰劑組，療程12周后發(fā)現(xiàn)高、中劑量組空腹血糖和HbA1c降低的程度顯著高于低劑量和安慰劑組。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可以使47個(gè)菌種上升，其中與血糖代謝明顯相關(guān)的普拉梭桿菌數(shù)量顯著增加。因此，葛根芩連湯可能通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加有益菌如球形芽孢桿菌的數(shù)量來改善血糖代謝[29]。王光等[30]也發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的黨參多糖可以促進(jìn)雙歧桿菌的生長(zhǎng)，增加乙酸的代謝，增強(qiáng)雙歧桿菌的定植抗力，提高雙歧桿菌的菌群數(shù)量。陳琛等[31]研究發(fā)現(xiàn)，黨參、茯苓等補(bǔ)氣類中藥制成的復(fù)方合劑灌喂的小鼠胃腸道中乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，而腸球菌數(shù)量明顯減少，但對(duì)于益生菌的提高往往要高于條件致病菌，實(shí)現(xiàn)益生菌的相對(duì)增加，從而改善糖脂代謝，降低炎癥反應(yīng)。

4 中醫(yī)藥從腸道微生態(tài)防治AS的展望

中醫(yī)藥干預(yù)AS具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的特點(diǎn)，其作用的機(jī)制闡釋困難。大量研究結(jié)果證明丹參、紅花、川芎、黃連、大黃等中藥及其組方具有抗AS、降低心血管事件、改善心血管預(yù)后的作用，并從血小板、炎癥因子、內(nèi)皮細(xì)胞功能等方面進(jìn)行了相關(guān)的機(jī)制闡釋[32-36]。但藥代動(dòng)力學(xué)研究卻發(fā)現(xiàn)此類中藥組分及配伍生物利用度較低，如口服黃連素(berberine，BBR)胃腸道吸收率差，血漿濃度低[37]、川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)的半衰期短、代謝速率快[38]等，其較低的生物利用率難以直接解釋其抗AS作用，中藥組分是否是通過作用腸道菌群來發(fā)揮療效？其相應(yīng)的機(jī)制如何？這一問題亟待闡釋。針對(duì)腸道菌群代謝特點(diǎn)進(jìn)行中醫(yī)治法及用藥探析，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)機(jī)制探討，可能為下一步中醫(yī)藥防治AS的關(guān)鍵。

腸道菌群是膳食依賴的AS易感性的中心環(huán)節(jié)，在人類體內(nèi)發(fā)揮動(dòng)態(tài)且有彈性的內(nèi)分泌器官功能，其可產(chǎn)生大量代謝依賴性及非代謝依賴性的信號(hào)，直接或間接作用于機(jī)體，是外界食物及藥物因素影響AS發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，是心血管疾病防治的新靶點(diǎn)[7]。以往的藥物研究都常以機(jī)體內(nèi)的某類蛋白作為靶點(diǎn)，在未來可開發(fā)針對(duì)特定腸道菌種與菌內(nèi)蛋白為靶點(diǎn)的藥物，這為心血管疾病的防治提供了新的視角。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物研究為探索中醫(yī)整體觀提供了新的切入點(diǎn)，腸道菌群的深入研究將為闡明中醫(yī)藥防治冠心病等心腦血管疾病的作用機(jī)制提供新的途徑和靶點(diǎn)。深入研究中藥和腸道菌群的相互作用將有利于豐富中醫(yī)藥理論，開發(fā)以腸道菌群為靶點(diǎn)的中藥制劑并指導(dǎo)臨床合理用藥。另外，基于腸道菌群干預(yù)AS的研究值得擴(kuò)展到其他中藥，為中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群從而干預(yù)AS及其相關(guān)疾病提供新的治療契機(jī)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。