肝移植術(shù)后多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素的單中心臨床研究

方翊天 吳若林 黃帆 王國(guó)斌 馮麗娟 余孝俊 侯劉進(jìn) 葉征輝 耿小平 趙紅川

自1967年美國(guó)Starzl教授成功實(shí)施世界首例肝移植手術(shù)開(kāi)始，肝移植逐漸成為治療終末期肝病的最有效手段[1]。經(jīng)過(guò)不懈的探索和創(chuàng)新，在我國(guó)國(guó)內(nèi)較大的移植中心，肝移植受者術(shù)后1、5、10年生存率已分別達(dá)到90%、80%、70%[2]。隨著外科手術(shù)技術(shù)的不斷成熟和免疫抑制劑的不斷改進(jìn)，術(shù)后感染取代手術(shù)并發(fā)癥和排斥反應(yīng)成為了肝移植受者術(shù)后死亡的首要原因[3]。研究顯示，50%～90%的肝移植受者術(shù)后死亡與感染有關(guān)[4]。

肝移植術(shù)后任何時(shí)期都可能發(fā)生感染，有研究表明，肝移植術(shù)后感染的發(fā)生率為30%～70%，以細(xì)菌感染最常見(jiàn)[5-6]。根據(jù)Kalpoe等[7]的報(bào)道，肝移植術(shù)后未發(fā)生感染的受者術(shù)后1年生存率達(dá)90%，而發(fā)生感染的受者術(shù)后1年生存率為67%，其中發(fā)生耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的受者術(shù)后1年生存率僅為29%。肝移植術(shù)后多重耐藥菌（multi-drug resistant organism，MDRO）感染的高病死率嚴(yán)重影響了受者的生存和預(yù)后。

本文通過(guò)回顧性分析77例肝移植受者的臨床資料，研究肝移植術(shù)后MDRO感染的常見(jiàn)細(xì)菌、感染部位和危險(xiǎn)因素，對(duì)MDRO感染的特點(diǎn)進(jìn)行歸納總結(jié)，為肝移植術(shù)后MDRO感染的預(yù)防和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年2月至2020年4月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院器官移植中心接受肝移植的77例受者的臨床資料。其中男61例，女16例，年齡（45±13）歲。Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)32例，Child-Pugh C級(jí)45例。供者均為公民逝世后器官捐獻(xiàn)，其中男58例，女19例，年齡（44±17）歲。死亡原因?yàn)榻煌ㄊ鹿蕦?dǎo)致的腦死亡46例，腦卒中25例，其它6例。手術(shù)方式為原位肝移植61例，其中膽管端端吻合49例，膽管端端吻合聯(lián)合T管外引流7例，膽腸內(nèi)引流5例；背馱式肝移植16例，其中膽管端端吻合10例，膽管端端吻合聯(lián)合T管外引流5例，膽腸內(nèi)引流1例。本研究已通過(guò)倫理委員會(huì)審核，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 分 組

MDRO感染的定義為對(duì)常用的3類或3類以上抗菌藥物同時(shí)耐藥的細(xì)菌感染[8]，結(jié)合2001年原國(guó)家衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]，將納入研究的受者分為MDRO感染組（26例）和非MDRO感染組（51例）。MDRO感染組男21例，女5例，年齡（42±13）歲，原發(fā)病包括乙型病毒性肝炎（乙肝）肝硬化失代償10例，肝細(xì)胞癌4例，終末期良性膽道病5例，其他7例；非MDRO感染組男40例，女11例，年齡（47±12）歲，原發(fā)病包括乙肝肝硬化失代償26例，肝細(xì)胞癌10例，終末期良性膽道病9例，其他6例。兩組受者年齡、性別、原發(fā)病等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05）。

1.3 研究?jī)?nèi)容

采用查閱住院病歷、醫(yī)學(xué)檢查報(bào)告、隨訪等方法收集受者的臨床資料。術(shù)前資料包括性別、年齡、原發(fā)病、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）/兒童終末期肝病模型（pediatric end-stage liver disease，PELD）評(píng)分、Child-Pugh分級(jí)、住院時(shí)間、是否合并感染、供者來(lái)源性感染，術(shù)中資料包括手術(shù)時(shí)間、無(wú)肝期、失血量和輸血量，術(shù)后資料包括氣管插管時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）入住時(shí)間、住院時(shí)間、是否再次手術(shù)、膽道并發(fā)癥、連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、他克莫司（tacrolimus，Tac）血藥濃度、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（血紅蛋白、白蛋白）、病原學(xué)檢查指標(biāo)（細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)）等?？偨Y(jié)肝移植受者術(shù)后MDRO的感染率和菌株分布情況；分析肝移植受者術(shù)后發(fā)生MDRO感染的危險(xiǎn)因素；比較兩組受者的預(yù)后情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析并繪制Kaplan-Meier生存曲線；單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox回歸分析進(jìn)一步確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MDRO的感染率和菌株分布情況

根據(jù)MDRO感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本移植中心肝移植術(shù)后發(fā)生MDRO感染26例（34%），其中18例以耐碳青霉烯類MDRO感染為主。全組分為革蘭陰性MDRO感染20例（77%），革蘭陽(yáng)性MDRO感染4例（15%）及同時(shí)發(fā)生革蘭陰性MDRO感染和革蘭陽(yáng)性MDRO感染2例（8%）。感染部位方面，發(fā)生肺部感染18例（69%），腹腔感染16例（62%），切口感染10例（38%），血流感染8例（31%），膽道感染6例（23%），尿路感染2例（8%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染1例（4%），其中15例受者發(fā)生多部位的MDRO感染。

2.2 MDRO感染危險(xiǎn)因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果提示，術(shù)后氣管插管≥48 h、ICU入住時(shí)間≥72 h、住院時(shí)間≥30 d、再次手術(shù)、CRRT和Tac血藥濃度≥15 ng/mL是肝移植術(shù)后發(fā)生MDRO感染的危險(xiǎn)因素（表1）。

表1 肝移植術(shù)后發(fā)生MDRO感染危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for MDRO infection after liver transplantation [n(%)]

2.3 MDRO感染危險(xiǎn)因素的多因素Cox回歸分析

Cox回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)后氣管插管≥48 h、再次手術(shù)、CRRT和Tac血藥濃度≥15 ng/mL是肝移植術(shù)后發(fā)生MDRO感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 肝移植術(shù)后發(fā)生MDRO感染危險(xiǎn)因素的Cox回歸分析Table 2 Cox regression analysis of risk factors for MDRO infection after liver transplantation

2.4 兩組受者的預(yù)后情況

截止至2020年8月，全組77例肝移植受者總生存率為83%，其中MDRO感染組生存率為69%，非MDRO感染組生存率為90%（圖1）。MDRO感染組病死率高于非MDRO感染組[31%（8/26）比10%（5/51），P=0.01]。MDRO感染組中，6例受者分別于術(shù)后5～90 d內(nèi)再次手術(shù)，其中4例因腹腔出血行急診手術(shù)探查，這4例急診手術(shù)的受者最終有3例發(fā)生膿毒癥并死亡。該組其余5例死亡受者中3例死于膿毒癥，2例分別死于多器官衰竭和膽道并發(fā)癥。MDRO感染組6例因膿毒癥死亡的受者中，5例由肺炎克雷伯菌引起。非MDRO感染組1例受者因肺大皰于術(shù)后1周擇期行單側(cè)肺大皰切除術(shù)，術(shù)后未發(fā)生感染，死亡的5例受者死因分別為多器官衰竭3例，膽道并發(fā)癥1例，消化道大出血1例。

圖1 兩組肝移植受者術(shù)后生存曲線Figure 1 Survival curves of liver transplant recipients in two groups

3 討 論

MDRO感染仍然是肝移植術(shù)后面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本回顧性研究中，77例肝移植受者中共26例術(shù)后發(fā)生MDRO感染，其中6例因膿毒癥于術(shù)后2個(gè)月內(nèi)死亡，成為該組受者死亡的首要因素。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后氣管插管≥48 h、再次手術(shù)、CRRT和Tac血藥濃度≥15 ng/mL是肝移植術(shù)后MDRO感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

術(shù)后氣管插管≥48 h會(huì)增加肝移植術(shù)后MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，長(zhǎng)期呼吸機(jī)支持治療是肝移植術(shù)后革蘭陰性MDRO感染和真菌感染的危險(xiǎn)因素[8-9]。本研究中，MDRO感染組術(shù)后氣管插管≥48 h的比例高于非MDRO感染組（58%比18%，P＜0.001）。氣管插管作為一項(xiàng)侵入性醫(yī)療操作，其本身會(huì)造成上呼吸道黏膜的損傷，破壞機(jī)體的天然免疫屏障；且留置氣管插管的受者往往ICU入住時(shí)間長(zhǎng)，而ICU空間密閉、廣譜抗生素的使用及有創(chuàng)操作的實(shí)施等更易導(dǎo)致MDRO感染[10-12]。因此，對(duì)于脫機(jī)困難的患者，應(yīng)盡早行氣管切開(kāi)以便于深部痰液的清理及送檢。

再次手術(shù)的原因和類型對(duì)MDRO感染均有影響。因腹腔出血再次手術(shù)者更易發(fā)生耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌感染[13]，急診手術(shù)者更易發(fā)生耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌感染[14]；此外，再次手術(shù)意味著可能再次氣管插管和再次入住ICU，進(jìn)一步增加感染風(fēng)險(xiǎn)[15]。本研究中，再次手術(shù)受者M(jìn)DRO感染率為86%（6例），其中急診手術(shù)受者的MDRO感染率更是高達(dá)100%（4例）。

CRRT和Tac的應(yīng)用也可能增加術(shù)后MDRO感染風(fēng)險(xiǎn)。肝移植術(shù)后發(fā)生急性腎衰竭的受者，其本身是發(fā)生感染的高危人群[16-19]，而CRRT作為一項(xiàng)有創(chuàng)操作治療，已被報(bào)道為耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素[20]。本研究中，MDRO感染組CRRT的比例高于非MDRO感染組（27%比8%，P=0.001），是肝移植術(shù)后MDRO感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Tac血藥濃度過(guò)高導(dǎo)致MDRO感染風(fēng)險(xiǎn)增加可能與其抑制T細(xì)胞活化造成免疫抑制有關(guān)。

本研究的不足之處在于公民逝世后器官捐獻(xiàn)的供肝資源有限，樣本量偏少，部分已有文獻(xiàn)報(bào)道的危險(xiǎn)因素如手術(shù)時(shí)間[21-22]、ICU入住時(shí)間[23-26]、膽道并發(fā)癥等[27-28]，未在本研究中被驗(yàn)證。另外，本研究以回顧性分析為主，有待大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步討論肝移植術(shù)后MDRO感染的危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)。

綜上所述，MDRO感染嚴(yán)重影響著肝移植受者的預(yù)后，盡早脫機(jī)拔管、密切監(jiān)測(cè)Tac血藥濃度、保護(hù)腎功能及盡可能避免再次手術(shù)可以有效減少肝移植受者術(shù)后MDRO感染的發(fā)生。術(shù)前詳細(xì)評(píng)估感染的高危因素、術(shù)中熟練操作、術(shù)后全方位的精細(xì)管理對(duì)于提高肝移植受者的生存率至關(guān)重要。