移植腎T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的病理學(xué)

郭暉

T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（T cell-mediated rejection，TCMR）是最常見的急性排斥反應(yīng)類型[1-2]，其明確診斷必須借助移植腎穿刺活組織檢查（活檢）病理學(xué)診斷。2019年Banff移植病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（Banff標(biāo)準(zhǔn)）根據(jù)免疫損傷病變的特征將TCMR分為急性TCMR（acute TCMR，aTCMR）和慢性活動(dòng)性TCMR（chronic active TCMR，caTCMR）[3]。 其中移植腎aTCMR的基本病變包括腎組織間質(zhì)內(nèi)單個(gè)核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小管炎和動(dòng)脈內(nèi)膜炎；caTCMR的基本病變包括慢性移植物血管?。╟hronic allograft vasculopathy，CAV）、腎間質(zhì)纖維化或瘢痕化及腎小管萎縮（interstitial fibrosis and tubular atrophy，IFTA）區(qū)域內(nèi)的間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（interstitial inflammation in areas of IFTA，i-IFTA）和IFTA區(qū)域內(nèi)的萎縮腎小管炎（tubulitis in areas of IFTA，t-IFTA）[4]。TCMR往往與抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，AMR）合并存在而共同造成移植物的免疫損傷，形成所謂的混合性排斥反應(yīng)[5-6]。因此，通過本專題系列的介紹，不僅有助于臨床醫(yī)師詳細(xì)了解移植腎Banff標(biāo)準(zhǔn)中TCMR的內(nèi)涵，也可以更好地與AMR等其他并發(fā)癥相鑒別，在腎移植術(shù)后臨床管理中，可以借助移植腎活檢病理學(xué)診斷及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療早期、輕微的aTCMR，這也是預(yù)防其進(jìn)展為caTCMR的關(guān)鍵。

1 TCMR的基本定義

TCMR是器官移植排斥反應(yīng)的主要效應(yīng)機(jī)制之一，也是最常見的急性排斥反應(yīng)類型[1-2]。其發(fā)病機(jī)制為受者免疫系統(tǒng)中的抗原提呈細(xì)胞通過對(duì)移植抗原的提呈作用啟動(dòng)免疫識(shí)別，遲發(fā)型超敏反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞通過引發(fā)遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥而引發(fā)排斥反應(yīng)，進(jìn)而細(xì)胞毒T細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）通過直接接觸及釋放淋巴毒素發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞的作用，造成免疫損傷。在這一過程中，常伴有巨噬細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子的共同參與。實(shí)際參與TCMR的細(xì)胞類型眾多，并非單一的T細(xì)胞，基于其免疫效應(yīng)機(jī)制，實(shí)際上應(yīng)稱為細(xì)胞性排斥反應(yīng)[7]，但在Banff標(biāo)準(zhǔn)中，為了與AMR相對(duì)應(yīng)，而特稱為TCMR，在此需要予以注意。

目前最新的2019年Banff標(biāo)準(zhǔn)中，依據(jù)免疫損傷病變的特征將TCMR分為aTCMR和caTCMR 2種類型[3]。其中移植腎aTCMR的基本病變包括腎間質(zhì)內(nèi)單個(gè)核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小管炎和動(dòng)脈內(nèi)膜炎；caTCMR的基本病變包括CAV、i-IFTA和t-IFTA[4]。CAV為反復(fù)、持續(xù)的aTCMR對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的免疫損傷進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜增生及管腔狹窄，由于這一病變是特異性免疫損傷所致，因此其具有病理診斷caTCMR的特異性；而i-IFTA和t-IFTA不具有病理診斷特異性，需要排除其他可能導(dǎo)致類似病變的因素。

2 移植腎Banff標(biāo)準(zhǔn)中TCMR病理學(xué)的研究歷程

2.1 第1屆Banff移植病理學(xué)會(huì)議以及TCMR基本病變的確立

移植腎TCMR病變的研究貫穿于Banff移植病理學(xué)會(huì)議（Banff會(huì)議）及其Banff標(biāo)準(zhǔn)不斷更新的整個(gè)歷程中，并且擴(kuò)展到包括移植肝、移植心臟、移植肺、移植胰腺和移植小腸等在內(nèi)的各類移植器官TCMR診斷標(biāo)準(zhǔn)的研討和更新之中[8-9]。

第1屆Banff會(huì)議討論的議題是基于會(huì)議的發(fā)起人Solez教授在其對(duì)移植腎計(jì)劃性活檢和移植腎急性腎小管壞死（acute tubular necrosis，ATN）的病理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的移植腎間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)而展開的，進(jìn)而形成了最初的病理學(xué)診斷專家共識(shí)[4,10-11]。其中初步的共識(shí)為移植腎aTCMR的診斷必須依據(jù)腎小管炎和動(dòng)脈內(nèi)膜炎2項(xiàng)基本病變，其移植腎活檢組織間質(zhì)內(nèi)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)雖是常見病變但并不具有診斷特異性，而在此基礎(chǔ)上伴有不同程度的腎小管炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎才具有診斷意義。這一共識(shí)已成為Banff移植腎aTCMR病理學(xué)診斷的基石。在1991年第1屆Banff會(huì)議研討的基礎(chǔ)上，經(jīng)過隨后2年時(shí)間的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)、個(gè)人交流和多個(gè)移植中心典型切片的循環(huán)閱片，進(jìn)而于1993年在《Kidney International》上發(fā)布了首部移植腎Banff標(biāo)準(zhǔn)（1993年Banff標(biāo)準(zhǔn)）[4]，成為Banff會(huì)議的第1個(gè)成果。1993年Banff標(biāo)準(zhǔn)主要的核心內(nèi)容包括：（1）確定了移植腎穿刺活檢標(biāo)本的合格性要求；（2）建立了移植腎排斥反應(yīng)病變的基本定義；（3）確立了移植腎排斥反應(yīng)的類型及其程度分級(jí)；（4）初步建立了排斥反應(yīng)病變程度的量化計(jì)分。這些基本內(nèi)容不僅確立了移植腎Banff標(biāo)準(zhǔn)的基本內(nèi)涵，也為其他移植器官活檢病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)奠定了基礎(chǔ)框架。

2.2 TCMR基本病變量化評(píng)分的形成

移植腎Banff標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)急性排斥反應(yīng)病變的分級(jí)和對(duì)慢性病變的半定量量化評(píng)分主要借鑒及融合了既往的2項(xiàng)腎臟病變?cè)u(píng)分系統(tǒng)，包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）移植腎臨床協(xié)作研究組（Collaborative Clinical Trials in Transplantation，CCTT）發(fā)表的急性排斥反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCTT標(biāo)準(zhǔn)）和慢性移植物損傷指數(shù)（chronic allograft damage index，CADI）[12-13]。

CCTT標(biāo)準(zhǔn)于1995年由NIH經(jīng)多中心研究后確立，將移植腎急性排斥反應(yīng)依據(jù)其病理學(xué)表現(xiàn)分為間質(zhì)-小管型排斥反應(yīng)和血管型排斥反應(yīng)2種基本類型，進(jìn)而依據(jù)其中具體的病變程度劃分為輕度、中度和重度3級(jí)，輕度者僅表現(xiàn)為間質(zhì)-小管型排斥反應(yīng)即腎組織間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小管炎，中度者在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜炎，重度者出現(xiàn)動(dòng)脈全層的炎癥甚至纖維素樣壞死性動(dòng)脈炎。1995年Banff會(huì)議參考了CCTT標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)而在1997年發(fā)布了1997年Banff標(biāo)準(zhǔn)[6]，其將移植腎急性排斥反應(yīng)依據(jù)其病理學(xué)特征予以程度分級(jí)，分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，其中Ⅰ級(jí)僅表現(xiàn)為移植腎皮質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和腎小管炎，Ⅱ級(jí)為在Ⅰ級(jí)的基礎(chǔ)上出現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜炎，Ⅲ級(jí)為在Ⅱ級(jí)的基礎(chǔ)上出現(xiàn)動(dòng)脈全層的炎癥甚至動(dòng)脈管壁平滑肌的纖維素樣壞死。進(jìn)而在Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)分型中分別再依據(jù)上述炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的范圍以及腎小管炎、動(dòng)脈內(nèi)膜炎的程度進(jìn)一步分為ⅠA、ⅠB和ⅡA、ⅡB兩個(gè)亞型（表1）。

表1 移植腎急性病理學(xué)改變及其半定量計(jì)分Table 1 Acute pathological changes of renal allograft and its semi-quantitative scoring

CADI由Hayry等在1992年提出，其研究發(fā)現(xiàn)在大鼠腎移植模型中，移植腎慢性失功與其病理學(xué)改變中的8項(xiàng)病變相關(guān)，包括腎間質(zhì)炎癥、腎間質(zhì)內(nèi)多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)、腎間質(zhì)纖維化、腎小球毛細(xì)血管系膜基質(zhì)增生、腎小球硬化、動(dòng)脈內(nèi)膜增生、腎小管萎縮和腎小管腔擴(kuò)張。隨后2年的臨床研究也證實(shí)上述病變除腎間質(zhì)多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)和腎小管腔擴(kuò)張以外，余下的6項(xiàng)病變可以預(yù)示移植腎慢性失功，該6項(xiàng)病變分別依據(jù)其病變程度量化計(jì)分為0～3分，并可將6項(xiàng)病變匯總計(jì)分為0～18分。進(jìn)而經(jīng)過1995年Banff會(huì)議討論形成共識(shí)，應(yīng)用CADI對(duì)移植腎腎小球、動(dòng)脈血管、腎小管和腎間質(zhì)的慢性病變予以半定量計(jì)分，以便更精確地對(duì)移植腎的慢性病變程度予以分級(jí)（表2）。

表2 移植腎慢性病理學(xué)改變及其半定量計(jì)分Table 2 Chronic pathological changes of renal allograft and its semi-quantitative scoring

上述Banff標(biāo)準(zhǔn)中的半定量量化評(píng)分融合了CCTT和CADI標(biāo)準(zhǔn)，可對(duì)移植腎排斥反應(yīng)的急性和慢性病變程度予以精確地診斷，有利于排斥反應(yīng)的針對(duì)性治療和免疫抑制劑的臨床應(yīng)用研究。

3 移植腎Banff標(biāo)準(zhǔn)中TCMR的基本病變及其診斷分級(jí)

3.1 Banff標(biāo)準(zhǔn)中移植腎活檢標(biāo)本合格性的要求

最初的1993年Banff標(biāo)準(zhǔn)制訂的移植腎穿刺活檢標(biāo)本的合格性要求為：穿刺活檢組織應(yīng)為移植腎皮質(zhì)組織，其中至少應(yīng)包含7只腎小球和1支動(dòng)脈血管分支，在診斷結(jié)論中應(yīng)明確注明腎小球和動(dòng)脈血管分支的數(shù)量[4]。在1997年Banff標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)一步將合格的活檢標(biāo)本要求提升為至少應(yīng)含有10只腎小球和2支動(dòng)脈血管分支，而含有7只腎小球和1支動(dòng)脈血管分支僅為臨界合格的標(biāo)本[6]。對(duì)于穿刺活檢組織標(biāo)本切片和染色的基本要求包括：每份移植腎穿刺活檢組織應(yīng)切取7張包含多個(gè)連續(xù)的、不同切面的切片，其中3張行蘇木素-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色、3張行過碘酸-雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色及過碘酸六胺銀（periodic acid-silver methenamine，PASM）染色，1張行Masson染色。其中HE染色便于進(jìn)行整體的鏡下觀察；PAS染色可以清晰地顯示腎小管基膜，有助于腎小管炎及其程度分級(jí)的診斷，亦便于觀察腎小管萎縮、腎小球炎和腎小球毛細(xì)血管系膜增生等慢性腎小球病變，另外也有助于判斷微動(dòng)脈的透明樣變；Masson染色便于觀察移植腎間質(zhì)纖維化和動(dòng)脈內(nèi)膜增生表現(xiàn)。雖然1993年Banff標(biāo)準(zhǔn)中并沒有提及活檢移植腎組織的IgA、IgG、IgM、C3、C1q、C5b-9等的免疫熒光染色，但免疫熒光染色對(duì)于移植腎的復(fù)發(fā)性或新發(fā)性腎病的診斷必不可少。在最初的1993年Banff標(biāo)準(zhǔn)中并未要求進(jìn)行電子顯微鏡（電鏡）診斷，但基于復(fù)發(fā)性或新發(fā)性腎病的診斷和近年來對(duì)C4d陰性AMR診斷的需要，電鏡已經(jīng)成為移植腎Banff標(biāo)準(zhǔn)中的必須環(huán)節(jié)，在2005年Banff標(biāo)準(zhǔn)中已經(jīng)采用電鏡診斷慢性AMR所致的腎小管周毛細(xì)血管基膜多層病變，在2013年Banff標(biāo)準(zhǔn)中明確要求采用電鏡診斷[14]，在2015年Banff會(huì)議中成立了電鏡診斷工作組[15]。

3.2 移植腎aTCMR的基本病變及其程度分級(jí)

aTCMR是移植腎最常見的排斥反應(yīng)類型，其主要的病理學(xué)特征為移植腎間質(zhì)內(nèi)有數(shù)量不等的單個(gè)核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而可見浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞損傷移植器官的實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)成分造成免疫損傷，形成2個(gè)基本病變，即腎間質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小管炎和動(dòng)脈內(nèi)膜炎。

3.2.1 移植腎間質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和腎小管炎及其程度分級(jí) 移植腎間質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的病理學(xué)特征為腎間質(zhì)內(nèi)可見數(shù)量不等的單個(gè)核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，浸潤(rùn)的細(xì)胞數(shù)量少時(shí)可呈微小局灶性或稀疏的散在浸潤(rùn)，數(shù)量多時(shí)可呈大量彌漫性浸潤(rùn)（圖1）。腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)雖然不具有診斷特異性，但通常是aTCMR的首要表現(xiàn)，腎小管炎往往在移植腎組織內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的基礎(chǔ)上出現(xiàn)。這里浸潤(rùn)的“單個(gè)核炎癥細(xì)胞”是個(gè)總稱，不僅包括T細(xì)胞和B細(xì)胞，也常包括巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等，主要為大量CD8+T細(xì)胞，以區(qū)別于急性感染性炎癥時(shí)以中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。aTCMR中浸潤(rùn)的單個(gè)核炎癥細(xì)胞數(shù)量越多、浸潤(rùn)范圍越大，則aTCMR的程度越重。

圖1 移植腎aTCMR的病理學(xué)表現(xiàn)（HE，×200）Figure 1 Pathological findings of aTCMR in renal allograft

歷屆移植腎Banff標(biāo)準(zhǔn)中均僅觀察移植腎內(nèi)非IFTA區(qū)域內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及其程度，但進(jìn)一步的研究逐漸明確，移植腎內(nèi)包括了非IFTA區(qū)域和IFTA區(qū)域在內(nèi)的整體炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)才能更全面地反映移植腎細(xì)胞性排斥反應(yīng)損傷的本質(zhì)以及免疫炎癥的程度。因此，在2015年更新的Banff標(biāo)準(zhǔn)中，移植腎病變類型及其程度分級(jí)中增補(bǔ)了總炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（total inflammation，ti）[15]。ti程度的分級(jí)依據(jù)為包括了非IFTA和IFTA區(qū)域在內(nèi)的移植腎皮質(zhì)組織內(nèi)整體的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度，可以客觀地體現(xiàn)移植腎內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的情況。其計(jì)分為0、1、2、3分，即無、輕、中、重4個(gè)分級(jí)。其中“ti0”為整體腎皮質(zhì)組織內(nèi)未見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)或僅為輕度腎間質(zhì)炎癥（炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)范圍＜總皮質(zhì)組織的10%）；“ti1”為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)累及范圍為10%～25%腎皮質(zhì)組織內(nèi)的間質(zhì)；“ti2”為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)累及范圍為26%～50%腎皮質(zhì)組織內(nèi)的間質(zhì)；“ti3”為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)累及范圍＞50%腎皮質(zhì)組織內(nèi)的間質(zhì)。這里需要注意，腎間質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)并不具有診斷aTCMR的特異性，必須進(jìn)一步觀察后續(xù)的腎小管炎病變。

移植腎腎小管炎是早期或輕度aTCMR的表現(xiàn)之一，只有進(jìn)而出現(xiàn)的腎小管炎才具有診斷意義。腎小管炎的特征為皮質(zhì)內(nèi)的近曲小管和（或）近曲小管直部（直小管）的上皮層內(nèi)有數(shù)量不等的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小管炎程度的分級(jí)評(píng)分方法為以移植腎活檢組織內(nèi)觀察和尋找到一個(gè)腎小管炎最嚴(yán)重的腎小管部位為依據(jù)，觀察該腎小管管腔橫截面內(nèi)或其縱截面的10個(gè)連續(xù)的腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的單個(gè)核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量為準(zhǔn)，并以“t”代表腎小管炎（tubulitis），計(jì)分0、1、2、3分，分別代表無、輕度、中度和重度腎小管炎，其中“t1”為腎小管截面或連續(xù)10個(gè)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有1～4個(gè)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；“t2”為腎小管截面或連續(xù)10個(gè)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有4～10個(gè)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；“t3”為腎小管截面或連續(xù)10個(gè)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有＞10個(gè)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2）。

圖2 移植腎aTCMR的腎小管炎病理學(xué)表現(xiàn)Figure 2 Pathological findings of tubulitis of aTCMR in renal allograft

3.2.2 動(dòng)脈內(nèi)膜炎及其程度分級(jí) 動(dòng)脈內(nèi)膜炎的病理學(xué)特征為動(dòng)脈內(nèi)膜上炎癥細(xì)胞黏附浸潤(rùn)，引起免疫損傷進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)膜水腫增生及管腔狹窄，嚴(yán)重者可導(dǎo)致全層動(dòng)脈管壁的炎癥甚至動(dòng)脈管壁纖維素樣壞死[4]。動(dòng)脈內(nèi)膜炎病變是診斷免疫因素所致aTCMR的特異性病變，出現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜炎提示aTCMR程度較重，往往為中度至重度，出現(xiàn)纖維素樣壞死時(shí)為重度aTCMR。這里還必須注意2點(diǎn)：其一，目前已明確動(dòng)脈內(nèi)膜炎絕非aTCMR所獨(dú)有，在急性AMR時(shí)也可出現(xiàn)，需要結(jié)合急性AMR的病理學(xué)特征予以鑒別診斷[16-17]；其二，在部分caTCMR病例中，在移植腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮等慢性病變的同時(shí)，通?？梢娔I小管炎等上述aTCMR的病理學(xué)特征，提示aTCMR仍在持續(xù)活動(dòng)和進(jìn)展，這種活動(dòng)性aTCMR引起的炎癥損傷是caTCMR的重要致病因素。

動(dòng)脈內(nèi)膜炎程度的評(píng)分方法為在移植腎活檢組織內(nèi)至少1支動(dòng)脈或動(dòng)脈血管分支存在炎癥改變即可診斷并予以分級(jí)。其依據(jù)為觀察該動(dòng)脈內(nèi)膜是否有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、動(dòng)脈內(nèi)膜水腫甚至動(dòng)脈全層炎癥或者管壁平滑肌纖維素樣壞死，以“v”代表動(dòng)脈血管，計(jì)分0、1、2、3分，分別代表無、輕度、中度和重度動(dòng)脈內(nèi)膜炎。其中“v1”為在移植腎穿刺活檢組織內(nèi)至少有1支動(dòng)脈血管分支的橫截面內(nèi)可見輕度至中度動(dòng)脈內(nèi)膜炎；“ v2”為至少1支動(dòng)脈血管分支橫截面有嚴(yán)重的動(dòng)脈內(nèi)膜炎，即內(nèi)膜水腫增厚導(dǎo)致至少25%的動(dòng)脈管腔喪失；“v3”為至少1支動(dòng)脈血管分支橫截面出現(xiàn)了透壁性動(dòng)脈炎、中膜平滑肌層甚至動(dòng)脈管壁全層纖維素樣壞死（圖3）。

圖3 移植腎aTCMR的動(dòng)脈內(nèi)膜炎病理學(xué)表現(xiàn)Figure 3 Pathological findings of endoarteritis of aTCMR in renal allograft

3.3 移植腎caTCMR的基本病變及其程度分級(jí)

在既往的Banff標(biāo)準(zhǔn)中，移植腎caTCMR的基本病變主要為CAV。近年來，在國(guó)際多中心研究和多次Banff會(huì)議研討的基礎(chǔ)上于2015年Banff會(huì)議上達(dá)成共識(shí)[15]，即移植腎i-IFTA和t-IFTA也是高度提示caTCMR的病理學(xué)特征，繼而在2017年和2019年Banff標(biāo)準(zhǔn)中均將i-IFTA和t-IFTA病變補(bǔ)充作為診斷caTCMR的重要病變依據(jù)[7,18-19]。當(dāng)然，這里首先需要注意排除其他因素所致的慢性間質(zhì)-小管病變，如病毒感染等[20-21]。

3.3.1 CAV及其程度分級(jí) CAV是指移植腎內(nèi)各級(jí)動(dòng)脈血管分支因反復(fù)的免疫因素?fù)p傷、修復(fù)和增生導(dǎo)致動(dòng)脈血管內(nèi)膜明顯增生及增厚、管腔狹窄甚至閉塞，造成移植腎組織慢性、持續(xù)性缺血，最終導(dǎo)致移植腎失功。在這一病變過程中還有血管內(nèi)皮細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、細(xì)胞增生與遷移等多種機(jī)制的參與。CAV是移植腎慢性排斥反應(yīng)損傷的一部分，是慢性排斥反應(yīng)在移植腎動(dòng)脈血管上的局部表現(xiàn)，也是所有帶血管的移植器官慢性排斥反應(yīng)的特征性組織病理學(xué)表現(xiàn)。因此，也常將CAV等同于慢性排斥反應(yīng)，借此依據(jù)其診斷慢性排斥反應(yīng)。雖然CAV是caTCMR的特異性病變之一，但近年的研究也明確顯示，其也可見于慢性活動(dòng)性AMR，是兩種排斥反應(yīng)機(jī)制共同損傷的結(jié)果。其病變特征為移植腎內(nèi)各級(jí)動(dòng)脈血管分支內(nèi)膜增生、增厚導(dǎo)致管腔狹窄甚至完全閉鎖，移植腎實(shí)質(zhì)組織缺血萎縮，進(jìn)而纖維組織增生致移植腎廣泛纖維化。

移植腎CAV病變主要依據(jù)動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及其所致管腔狹窄的程度予以分級(jí)，以“v”之前冠以代表“慢性（chronic）”的“c”即“cv”代表慢性移植腎動(dòng)脈血管病，其中依據(jù)動(dòng)脈管腔橫截面內(nèi)有無內(nèi)膜增厚以及內(nèi)膜增厚所致的管腔狹窄程度（管腔面積喪失＜25%、26%～50%或＞50%），并計(jì)分0、1、2、3分，分別代表無、輕度、中度和重度CAV（圖4）。

圖4 移植腎caTCMR的CAV病理學(xué)表現(xiàn)Figure 4 Pathological findings of CAV of caTCMR in renal allograft

3.3.2 i-IFTA和t-IFTA及其程度分級(jí) Banff會(huì)議對(duì)于i-IFTA和t-IFTA病變的認(rèn)識(shí)，經(jīng)歷過由忽視到逐漸予以重視并最終納入Banff標(biāo)準(zhǔn)的過程[22-23]。最初的Banff會(huì)議認(rèn)為i-IFTA和t-IFTA不具有診斷價(jià)值，在移植腎活檢組織的病理學(xué)診斷中應(yīng)避開上述IFTA區(qū)域，而必須觀察非IFTA區(qū)域才具有診斷意義，因此在早期，歷屆移植腎Banff標(biāo)準(zhǔn)中均未將i-IFTA納入診斷內(nèi)容。直到2015年Banff會(huì)議經(jīng)過研討達(dá)成共識(shí)，即i-IFTA是獨(dú)立于AMR因素而存在的、與術(shù)后1年的移植腎功能以及移植腎長(zhǎng)期存活預(yù)后有明確相關(guān)性的危險(xiǎn)因素，i-IFTA病變較非IFTA區(qū)域內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)病變更能預(yù)示移植腎慢性失功[24]，且其致病機(jī)制提示移植腎很可能處于低免疫抑制狀態(tài)。因此，在最新的2017年和2019年Banff標(biāo)準(zhǔn)中均將i-IFTA和t-IFTA病變作為診斷caTCMR 的重要病理學(xué)依據(jù)。

i-IFTA的病理學(xué)特征為IFTA區(qū)域內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（圖5）。其程度分級(jí)依據(jù)IFTA內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的范圍大小，計(jì)分為0、1、2、3分，分別為無、輕度、中度和重度i-IFTA；其中“i-IFTA0”為IFTA區(qū)域內(nèi)無炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)或者僅有極輕微或極少的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，或腎皮質(zhì)的實(shí)質(zhì)組織內(nèi)IFTA范圍＜10%；“i-IFTA1”為10%～25%的IFTA區(qū)域內(nèi)有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；“i-IFTA2”為26%～50%的IFTA區(qū)域內(nèi)有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；“i-IFTA3”為＞50%的IFTA區(qū)域內(nèi)有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。對(duì)于移植腎被膜下局部的IFTA區(qū)域內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)不能作為判定該病變的依據(jù)。

圖5 移植腎i-IFTA的病理學(xué)表現(xiàn)Figure 5 Pathological findings of i-IFTA in renal allograft

t-IFTA的病理學(xué)特征為移植腎皮質(zhì)IFTA區(qū)域內(nèi)的腎小管炎，由于IFTA區(qū)域內(nèi)的腎小管多數(shù)情況下已經(jīng)存在不同程度的萎縮，因此t-IFTA實(shí)則為IFTA區(qū)域內(nèi)的萎縮腎小管炎，即輕度萎縮的腎小管上皮層內(nèi)出現(xiàn)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（圖6），該萎縮腎小管是指輕度萎縮所致管腔直徑較正常腎小管縮小（腎小管管腔直徑萎縮＜25%）。t-IFTA程度分級(jí)依據(jù)其移植腎皮質(zhì)IFTA區(qū)域內(nèi)的萎縮腎小管炎的程度，計(jì)分為0、1、2、3分，分別為無、輕度、中度、重度t-IFTA，其與前述腎小管炎的分級(jí)計(jì)分相似，即依據(jù)單個(gè)腎小管截面內(nèi)或10個(gè)連續(xù)的腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的數(shù)量予以分級(jí)。其中“t-IFTA0”為無萎縮腎小管炎；“t-IFTA1”為輕度萎縮的腎小管截面內(nèi)或連續(xù)10個(gè)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有1～4個(gè)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；“t-IFTA2”為輕度萎縮的腎小管截面內(nèi)或連續(xù)10個(gè)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有5～10個(gè)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；“t-IFTA3”為輕度萎縮的腎小管截面內(nèi)或連續(xù)10個(gè)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有＞10個(gè)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；完全萎縮的腎小管不能作為診斷和分級(jí)判定的依據(jù)。

圖6 移植腎t-IFTA的病理學(xué)表現(xiàn)Figure 6 Pathological findings of t-IFTA in renal allograft

i-IFTA 和t-IFTA病變的確立對(duì)于移植腎caTCMR的病理學(xué)診斷具有重要的意義，其不僅是對(duì)caTCMR病理學(xué)診斷中CAV這一單一病理學(xué)依據(jù)的補(bǔ)充，更從病理機(jī)制方面反映出caTCMR的免疫損傷是由持續(xù)的、未能及時(shí)診斷和治療的aTCMR進(jìn)展所致，因此在臨床治療中，對(duì)于aTCMR需要借助活檢予以早期發(fā)現(xiàn)和積極的干預(yù)治療，以保障移植腎的長(zhǎng)期帶功存活。同時(shí)需要注意，在2017年Banff標(biāo)準(zhǔn)中亦強(qiáng)調(diào)[18]，i-IFTA 和t-IFTA病變并不具有診斷特異性，其也可見于BK病毒感染、腎盂腎炎、輸尿管阻塞、復(fù)發(fā)性或新發(fā)性腎病甚至AMR等，在診斷和鑒別診斷中需要排除這些caTCMR以外的因素[25-27]。

4 小 結(jié)

移植腎TCMR是腎移植術(shù)后常見的排斥反應(yīng)類型，其明確診斷必須借助移植腎穿刺活檢病理學(xué)診斷。移植腎aTCMR的病理學(xué)特征為腎小管炎和動(dòng)脈內(nèi)膜炎；caTCMR的病理學(xué)特征除CAV以外，也包括i-IFTA和t-IFTA，并作為重要的病理學(xué)特征在2017年Banff標(biāo)準(zhǔn)中被確立。在移植腎活檢組織TCMR的診斷中，可借助上述病變及其程度分級(jí)對(duì)早期發(fā)生的TCMR予以及時(shí)的診斷和有效的治療，預(yù)防其進(jìn)展為caTCMR，以保障移植腎和受者的長(zhǎng)期存活。