恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療對慢性乙型肝炎臨床研究

王立虎，王曉玲

【摘要】 目的：探討單用恩替卡韋與聯(lián)合甘草酸二銨兩種方案治療慢性乙肝（CHB）的療效。方法：將128例CHB患者隨機(jī)分為兩組，對照組64例給予恩替卡韋分散片（用法：口服0.5mg，1次/日）治療，觀察組64例給予恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨（用法：口服150mg，3次/日）治療，比較兩組療效、肝功指標(biāo)、炎癥因子水平和不良反應(yīng)。結(jié)果：治療12個(gè)月后觀察組乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率均高于對照組（P<0.05）。治療前兩組血清ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）無明顯差異（P>0.05），治療后肝功指標(biāo)水平均下降（P<0.05），觀察組肝功指標(biāo)降幅大于對照組（P<0.05）。治療前兩組超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CBP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平無明顯差異，治療后炎癥因子水平均下降（P<0.05），觀察組該指標(biāo)降幅大于對照組（P<0.05）。結(jié)論：恩替卡韋與甘草酸二銨聯(lián)合治療CHB療效確切，且安全可靠。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎;恩替卡韋;甘草酸二銨;治療

【中圖分類號】R512.62? ? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB）是一種常見傳染病，是全球面臨的公共衛(wèi)生問題之一，其發(fā)病與乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染有關(guān)，且肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病的發(fā)生均與HBV感染密切密切相關(guān)[1]。目前CHB尚無特異性治療方案，學(xué)者們普遍認(rèn)為聯(lián)合藥物治療方案能提高CHB治療效果，但何種方案療效更佳且具有安全性目前仍存在爭議。在HBV治療藥物選擇方面2015年、2019年版指南均推薦NAs抗病毒治療，現(xiàn)有大量數(shù)據(jù)顯示恩替卡韋能強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥，且安全性較好，長期用藥能乙肝及并發(fā)肝硬化者組織學(xué)病變，降低肝硬化相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、肝細(xì)胞癌發(fā)病率和全因病死率[2-3]。甘草酸二銨是一種護(hù)肝藥物，在抗病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合甘草酸二銨是否優(yōu)于單純抗病毒治療仍有待明確。本研究探討不同藥物治療方案CHB的臨床療效，以期為治療CHB提供借鑒。

1 資料與方法

1.1一般資料? 選取我院2018年9月～2020年3月收治的CHB患者128例，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，簽署知情同意書。排除其他各型肝炎病毒感染者、合并酒精性肝病、自身免疫性肝病或靜6個(gè)月內(nèi)接受抗病毒治療或應(yīng)用免疫抑制劑治療者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，觀察組64例中男34例，女30例，年齡22～65（36.98±5.82）歲，病程2～14（6.30±2.11）年。對照組64例中男36例，女28例，年齡24～68（37.14±5.77）歲，病程2～15（6.51±1.97）年。組間資料無顯著差異（P>0.05），有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法? 對照組64例應(yīng)用恩替卡韋（海南中和藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20120079，規(guī)格：0.5mg*7片，用法：口服0.5mg，每日1次）治療。觀察組64例應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040628，規(guī)格：50mg*24粒，用法：口服150mg，每日3次）治療，療程均為12個(gè)月。

1.3 評價(jià)指標(biāo)? （1）以ELISA法檢測血清HBC標(biāo)志物，以熒光定量PCR法檢測HBV-DNA，記錄兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率。（2）于治療前和治療12個(gè)月后采用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼庫爾特公司，型號：AU5800型）檢測血清ALT、AST、TBIL水平。（3）以ELISA法測定CHB患者血清hs-CBP、IL-6水平。（4）不良反應(yīng)：記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)（惡心、頭痛、眩暈等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS20.0分析，相關(guān)計(jì)量資料以（x?±s ）表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或%表示，分別行t、c2 檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效? 治療12個(gè)月后觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率均高于對照組（P<0.05），見表1。

2.2 肝功能? 治療后兩組肝功指標(biāo)均下降（P<0.05），觀察組該指標(biāo)優(yōu)于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 炎癥因子水平? 治療前兩組hs-CBP、IL-6水平無明顯差異（P>0.05），治療后炎癥因子水平均下降（P<0.05），觀察組該指標(biāo)低于對照組（P<0.05），見表3。

2.4 不良反應(yīng)? ?用藥期間兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)惡心3例，頭痛2例，發(fā)生率為8%;對照組出現(xiàn)惡心2例，頭痛1例，眩暈1例，發(fā)生率為6%。均癥狀輕微，未影響治療，發(fā)生率組間無明顯差異（c2? =0.120，P>0.05）。

3 討論

臨床治療CHB以抑制或清除HBV、阻止病情進(jìn)展、減輕肝細(xì)胞炎癥和肝纖維化為主要目標(biāo)，抗病毒治療是此類患者的首選治療方案[5]。目前主要采用核苷（酸）類藥物（恩替卡韋、阿德福韋酯等）治療CHB，其療效現(xiàn)已證實(shí)。但HBV復(fù)制較快，長期應(yīng)用核苷（酸）類藥物治療可致病毒耐藥變異，增加耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響抗病毒效果[6]，因此尋求療效更佳且安全性好的聯(lián)合治療方案十分必要。目前用于治療CHB的聯(lián)合治療方案有雙重治療、序貫治療和附加療法等，聯(lián)合使用具有相同病毒學(xué)靶標(biāo)的藥物可能無法產(chǎn)生累加效應(yīng)[7]，因此何種藥物聯(lián)合治療方案能提高療效且藥物不良反應(yīng)較少一直是臨床探討的重要問題。

既往研究證實(shí)恩替卡韋或阿德福韋聯(lián)合甘草酸二銨治療CHB有確切療效[8]，本研究亦發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率均高于接受單一應(yīng)用恩替卡韋治療的對照組，提示兩種藥物聯(lián)合治療能提高療效，較單一藥物有較明顯優(yōu)勢。恩替卡韋屬鳥嘌呤核苷類似物，能抑制HBV多聚酶啟動(dòng)，阻斷HBV-DNA正鏈合成，抑制病毒復(fù)制。甘草酸二銨為甘草提取物，具有較顯著的抗炎護(hù)肝作用，研究證實(shí)其能抑制醛固酮與可的松滅活，并可發(fā)揮抗炎作用[9]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組肝功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，聯(lián)合方案優(yōu)勢更加明顯，提示恩替卡韋單藥或聯(lián)合甘草酸二銨均具有一定護(hù)肝作用，該結(jié)論與既往研究一致[10]。其原因在于恩替卡韋能強(qiáng)效抑制HBV，聯(lián)用甘草酸二銨能發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用，提高抗病毒療效和護(hù)肝效果，二者具有協(xié)同作用。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組炎癥因子水平均明顯下降，觀察組降幅更大，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示聯(lián)合用藥能有效控制肝臟炎癥，且用藥安全性較高。其原因在于：恩替卡韋能有效抑制HBV，促使ALT復(fù)常，進(jìn)而減輕肝組織炎癥反應(yīng)。聯(lián)用甘草酸二銨能持久有效的抑制肝臟炎癥，因而能減輕炎癥反應(yīng)，這可能是聯(lián)合方案治療CHB的機(jī)制之一。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療CHB能提高療效，改善肝功能，減輕炎癥反應(yīng)，安全性較高，值得推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1] 余明杰，王萍，韓媛媛，等.肝功能指標(biāo)及肝纖維化標(biāo)志物在乙型肝炎患者中的測定意義研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（13）：2912-2915.

[2] 娜麗.恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療慢性乙型病毒性肝炎的療效分析[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，35（1）：75-77.

[3] 王賀，王千鈞，孫風(fēng)波，等. 恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊對代償期慢性乙型肝炎肝硬化患者炎性因子及纖維化指標(biāo)的影響[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（9）：1734-1738.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）[J].實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[5] 葉揚(yáng)，郭煒，呂蕙伶.CHB 患者核苷酸類藥物治療過程HBsAg定量和 HBV DNA 相關(guān)性研究[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2016，3（1）：53-54.

[6] 康瑜，陳建芳，曾甜. 慢性乙型肝炎肝硬化患者Th22細(xì)胞和IL -22的表達(dá)及意義[J].免疫學(xué)雜志，2017，33（2）：147-151.

[7] 徐峰，王娟，王靜，等.乙肝后肝硬化中醫(yī)證型與IL -6、IL -28B及TNF - α表達(dá)的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26（3）：245-247.

[8] 付同娟，馮雁軍，任金花，等.甘草酸二銨聯(lián)合中藥治療乙肝早期肝硬化80例臨床觀察[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（S1）：416.

[9] Knop V，Welzel T，Schreiber C，et al.Long-term follow-up of European HBeAg-negative chronic hepatitis B-infected patients on antiviral treatment. J Hepatol，2016，64（2）：S603-S604

[10]史羅明，周根法.阿德福韋或恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎患者臨床研究[J].實(shí)用肝臟病雜志，2018，21（1）：54-57.