培元抗癌湯加減對(duì)晚期結(jié)腸癌脾腎虧虛證患者血漿VEGF、CA724、TGF-β1及腸黏膜屏障功能的影響

吳昭利,唐 星,李仁廷,楊得振,司海龍，千維娜

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712021;2.西安中醫(yī)腦病醫(yī)院腦病一科，陜西 西安 710068)

結(jié)腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有較高的病死率，目前為世界癌癥死亡原因的第3位[1]。結(jié)腸癌病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為本病與食用紅肉、遺傳、肥胖、年齡、人種、生活習(xí)慣等因素相關(guān)，臨床預(yù)防難度較大。早期治療可使患者的5年生存率高達(dá)80%，但不少患者確診時(shí)已發(fā)展為晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)[2]。對(duì)于晚期結(jié)腸癌患者而言化療具有一定意義，F(xiàn)OLFIRI方案是目前結(jié)腸癌治療的常用治療方案，在改善患者生存質(zhì)量方面發(fā)揮著積極作用[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為，結(jié)腸癌好發(fā)于中老年人，正氣虧虛是本病發(fā)生的基礎(chǔ)，癌癥晚期癌毒積聚，正氣日漸虧虛，正虛成為主要矛盾，脾腎虧虛證是常見中醫(yī)證型。培元抗癌湯是由中醫(yī)名方歸脾湯調(diào)整而來，是我院治療本病的常用方，具有健脾扶正、抗癌功效，筆者采用培元抗癌湯治療晚期結(jié)腸癌療效顯著。本研究將探討培元抗癌湯在脾腎虧虛證患者治療中的應(yīng)用價(jià)值，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入2017年1月至2019年12月因晚期結(jié)腸癌脾腎虧虛證于我院就診的患者，共92例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、觀察組。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核，編號(hào)20161201。對(duì)照組：46例，男26例，女20例；年齡43～74歲，平均年齡(48.61±4.83)歲；體重52～83 kg，平均體重(68.40±4.61)kg；病程1～4年，平均病程(2.16±0.63)年；病理分型中低分化20例，中分化26例；TNM分期中Ⅲ期24例，Ⅳ期22例；合并疾病中高脂血癥11例，冠心病5例，陳舊性腦梗死6例，高血壓13例，糖尿病9例，其他4例。觀察組：46例，男27例，女19例；年齡43～74歲，平均年齡(49.03±4.92)歲；體重54～85 kg，平均體重(69.07±4.83)kg；病程1～4年，平均病程(2.43±0.71)年；病理分型中低分化21例，中分化25例；TNM分期中Ⅲ期25例，Ⅳ期21例；合并疾病中高脂血癥12例，冠心病5例，陳舊性腦梗死5例，高血壓13例，糖尿病8例，其他5例。兩組年齡、病程、性別、糖尿病病程、TNM分期、體重、病理分型、合并疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者腹痛，黏液血便，大便性狀變細(xì)，體重降低，肛門指診排除痔瘡，電子腸鏡可發(fā)現(xiàn)腸腔突出性占位[5]。脾腎虧虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：乏力明顯，食欲降低，腰膝酸軟，氣短，大便溏薄，舌淡胖，苔白膩，脈細(xì)沉[6]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合晚期結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理證實(shí)惡性腫瘤，不符合手術(shù)指征，且簽署知情同意者；中醫(yī)脾腎虧虛證；18～75歲者；初次治療者；近期未接受其他臨床研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：受試藥物過敏；合并潰瘍性結(jié)腸炎、痢疾、急性腸炎、腸結(jié)核等腸道疾病者；凝血功能障礙者；精神障礙不能溝通者；女性妊娠期者；貧血、肝功能異常不能耐受化療者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：?jiǎn)渭儾捎梦麽t(yī)治療，予FOLFIRI化療方案，奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020687，批號(hào)20161103、20180602)180 mg/m2靜滴，第1天。亞葉酸鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字H32022391，批號(hào)20161201、20180803)200 mg/m2靜滴，維持2 h，第1天。注射用5-氟尿嘧啶(國(guó)藥準(zhǔn)字H20050511，批號(hào)20161003、20180902)600 mg/m2靜滴，第1、2天，14 d為1個(gè)周期，治療3個(gè)周期。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合培元抗癌湯加減，方由淮山藥20 g，人參、炒白術(shù)、熟地黃、女貞子、丹參各10 g，枸杞、茯苓、山茱萸各15 g，白花蛇舌草、黃芪、山慈菇各30 g，炙甘草5 g組成。乏力明顯加人參10 g；食欲降低加砂仁6 g；腹瀉加蓮子肉15 g、淮山藥20 g；畏寒肢冷加制附片10 g。由我院中藥房統(tǒng)一提供中藥，1劑/d，每個(gè)化療周期首日開始同步使用，共治療3個(gè)化療周期。

1.3 觀察指標(biāo) 血漿糖類抗原724(Sugar antigen 724，CA724)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(Sugar antigen 199，CA199)等指標(biāo)：清晨空腹采集3 ml肘靜脈血，離心結(jié)束后用AXSYM免疫發(fā)光儀測(cè)定。血漿中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)等指標(biāo)：離心半徑8 cm，速度維持在3500 r/min,持續(xù)10 min，采用ELISA法測(cè)定，由上海邦奕生物公司提供同批次試劑盒。尿乳果糖/甘露醇比值：采集尿液，色譜分析后采用脈沖積分安培檢測(cè)器測(cè)定，數(shù)值越高提示腸黏膜屏障功能越差。不良反應(yīng)情況：主要包括骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)藥物干預(yù)并退出研究。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(Complete remission，CR):治療后腫瘤病灶消失超過30 d；部分緩解(Partial remission，PR)：治療后腫瘤體積降幅大于50%，其他病灶未見明顯變化，時(shí)間持續(xù)30 d；穩(wěn)定(Stable disease，SD):治療后病變體積降幅50%以下，持續(xù)30 d；進(jìn)展(Progressive disease，PD):治療后病變體積增幅大于25%[5]。獲益率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%?？傦@效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者CEA、CA199、CA724比較 兩組治療前CEA、CA199、CA724水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與治療前比較，治療后兩組患者CEA、CA199、CA724等腫瘤指標(biāo)均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者CEA、CA199、CA724水平均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者CEA、CA199、CA724水平比較

2.2 兩組患者VEGF、TGF-β1比較 兩組治療前VEGF、TGF-β1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。組內(nèi)比較顯示，治療后兩組VEGF、TGF-β1均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，治療后觀察組VEGF、TGF-β1均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者VEGF、TGF-β1水平比較

2.3 兩組患者腸黏膜屏障功能比較 兩組治療前腸黏膜屏障功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后對(duì)照組內(nèi)毒素、尿乳果糖/甘露醇比值較前升高，觀察組數(shù)值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療后觀察組內(nèi)毒素、尿乳果糖/甘露醇比值水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后腸黏膜屏障功能比較

2.4 兩組患者臨床療效比較 兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.547，P>0.05)。獲益率方面，觀察組為74.47%，高于對(duì)照組的54.35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.460，P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)均以骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷為主，觀察組各發(fā)生6例、1例、4例、3例，對(duì)照組分別為11例、3例、6例、4例；觀察組總發(fā)生例數(shù)14例、30.43%，對(duì)照組24例、52.17%；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.821，P<0.05)。

3 討 論

結(jié)腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，病死率僅次于肺癌及肝癌，對(duì)于晚期結(jié)腸癌患者而言FOLFIRI是目前大腸癌治療的一線化療方案，但化療不良反應(yīng)大，還可損傷免疫功能，導(dǎo)致嚴(yán)重感染及惡性腫瘤復(fù)發(fā)[7-8]。CEA是一種糖蛋白腫瘤細(xì)胞，主要分布于腫瘤細(xì)胞表面、腫瘤黏膜上皮、胚胎，可調(diào)節(jié)癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞敏感，早期結(jié)腸癌患者CEA陽(yáng)性率可高達(dá)73%[9]。CA199是一種的Ⅰ型乳化糖系巖藻五糖，對(duì)于結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤診斷有重要意義[10]。目前認(rèn)為CA724是診斷胃癌較敏感指標(biāo)，隨著研究深入CA724在惡性腫瘤中的應(yīng)用價(jià)值逐漸得到重視，其數(shù)值在胰腺癌、結(jié)腸癌患者中也呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，并且數(shù)值升幅與腫瘤體積、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[11]。吳云龍等[12]發(fā)現(xiàn)不同年齡段CA724水平差異較大，中老年人CA724水平高于年輕人群。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血漿CA724、CEA、CA199均低于對(duì)照組。

抑制新生血管是結(jié)腸癌治療的思路，VEGF可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及增殖，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供條件，故結(jié)腸癌患者血液VEGF水平升高[13]。TGF-β1是一種由巨噬細(xì)胞分泌的多效性細(xì)胞因子，癌癥發(fā)生與TGF-β/Smads通路異常有關(guān)[14]。TGF-β1在惡性腫瘤發(fā)病過程中起著雙重作用，早期時(shí)TGF-β升高可起到抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制作用，隨著病情發(fā)展，TGF-β1促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)作用逐漸體現(xiàn)[15]。結(jié)腸癌晚期患者TGF-β水平升高，可抑制免疫功能，促進(jìn)新生血管生成，加速癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[16]。宋亞邛等[17]發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者TGF-β1顯著升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)，并可增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者VEGF、TGF-β1水平均低于對(duì)照組。

人體中約60%淋巴細(xì)胞分布于腸道，腸黏膜屏障在維持機(jī)體正常代謝中發(fā)揮著重要作用，整體腸黏膜屏障包括黏膜屏障及免疫屏障。結(jié)腸癌患者腸黏膜屏障功能低于健康人群，腸黏膜屏障功能降低后可引起腸道內(nèi)的內(nèi)毒素及菌群移位至血液，引起感染，而化療藥物應(yīng)用又可進(jìn)一步損傷腸黏膜屏障[18]。因此，對(duì)于結(jié)腸癌患者而言保護(hù)腸黏膜屏障功能具有重要意義，血內(nèi)毒素及尿乳果糖/甘露醇排泄率是目前評(píng)估腸黏膜屏障功能的常用指標(biāo)，較其早期數(shù)值即可顯著升高，是評(píng)價(jià)腸黏膜屏障功能較敏感的指標(biāo)[19]。李德育等[20]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者存在腸黏膜屏障功能降低，化療后血漿內(nèi)毒素進(jìn)一步升高，而早期給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有助于改善其屏障功能，改善預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血漿內(nèi)毒素含量、尿乳果糖/甘露醇比值均低于對(duì)照組。

中醫(yī)認(rèn)為本病隸屬于“腸風(fēng)”“腸積”等疾病范疇，飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚味、情志不暢、外感濕熱邪毒均與本病相關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為正氣不足是腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)，《景岳全書》：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病”。許環(huán)應(yīng)等[21]認(rèn)為結(jié)腸癌發(fā)生與脾腎兩臟關(guān)系密切，強(qiáng)調(diào)培護(hù)脾腎在大腸癌治療中的重要性?；煂儆谥嗅t(yī)理論中的攻伐之法，作用峻猛，在發(fā)揮解毒抗癌作用的同時(shí)還可進(jìn)一步損傷正氣，最終導(dǎo)致正氣日漸虧虛。培元抗癌湯具有補(bǔ)益脾腎功效，是我院治療脾腎虧虛型結(jié)腸癌的常用藥，方中人參大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)益脾腎，生津養(yǎng)血，為全方君藥；黃芪補(bǔ)益肺脾，肺氣充則宗氣足，脾氣充足則氣血生化有源；白術(shù)燥濕健脾、茯苓滲濕健脾，與人參合用體現(xiàn)了四君子湯之意；熟地黃滋補(bǔ)肝腎，填精養(yǎng)血；枸杞補(bǔ)益脾腎，明目；女貞子滋補(bǔ)肝腎，涼血，避免癌毒積聚化熱；上述藥物合為臣藥；山茱萸補(bǔ)益肝腎，固精，加強(qiáng)全方補(bǔ)腎功效；氣虛則血行不暢，瘀血內(nèi)生，故以丹參活血化瘀；白花蛇舌草、山慈菇清熱解毒，上述藥物合為佐藥；炙甘草調(diào)和藥性，為使藥。在治療時(shí)根據(jù)病情進(jìn)行加減，更符合患者體質(zhì)、個(gè)體化治療需求，標(biāo)本兼顧。培元抗癌湯加減作用主要包括以下方面：可預(yù)防新生血管形成，降低TGF-β1水平，預(yù)防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移；方中的山慈菇、白花蛇舌草有較強(qiáng)的抗腫瘤作用。

綜上，筆者認(rèn)為對(duì)于晚期結(jié)腸癌脾腎虧虛證FOLFIRI方案患者而言聯(lián)合培元抗癌湯加減具有重要臨床意義，本研究將為臨床中西醫(yī)結(jié)合治療提供新的治療方案。