茵陳術(shù)附湯加減治療肝衰竭并發(fā)難治性黃疸療效研究

朱芳紅，楊偉寧，李 鋒

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院中醫(yī)科，陜西 西安 710032)

張仲景《金匱要略·黃疸》云：“黃家所得，從濕得之”，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，濕熱內(nèi)阻，迫膽汁不循常道而外溢，則發(fā)黃疸。古代醫(yī)學(xué)無(wú)肝衰竭病名的記載，而有身目尿黃，神智異常、出血等主證，一及脅痛腹脹，乏力，納差等兼證的臨床描述。黃疸自發(fā)病以來(lái)身目黃染為主要癥狀且貫穿始終。肝功能衰竭是一種臨床常見(jiàn)病，極易引起毛細(xì)血管阻塞，膽紅素轉(zhuǎn)化以及排泄障礙，增加黃疸發(fā)生率，具體表現(xiàn)為小便發(fā)黃、皮膚發(fā)黃、鞏膜發(fā)黃等[1]。一般情況下，黃疸如果及早發(fā)現(xiàn)，及早予以科學(xué)、有效的治療，1個(gè)月內(nèi)黃疸癥狀基本可消退，但如果病程超過(guò)3個(gè)月，則被稱(chēng)為難治性黃疸[2-3]。臨床常規(guī)治療以熊去氧膽酸、甘草酸二銨等為主，雖然具有一定的退黃、保肝功效，但無(wú)法有效改善患者肝功能，降低病死率，治療效果一般，具有一定的局限性。既往有研究表明，中醫(yī)在治療肝細(xì)胞性黃疸方面具有較好的效果，可有效改善患者肝功能，防止疾病進(jìn)展、加重，降低病死率，且不良反應(yīng)較少，患者耐受性、接受度較高[4]。鑒于此，為進(jìn)一步探究肝衰竭并發(fā)難治性黃疸治療，本研究采用茵陳術(shù)附湯進(jìn)行臨床療效觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年2月至2019年2月收治的90例肝衰竭并發(fā)難治性黃疸患者，隨機(jī)分為兩組。觀察組：45例，女21例，男24例；年齡42～70歲，平均年齡(56.52±3.41)歲；病程12～20周，平均病程(16.25±1.14)周；肝衰竭分期中早期20例，晚期25例；肝功能分期Child-pugh 中A級(jí)15例，B級(jí)21例，C級(jí)9例。對(duì)照組：45例，女20例，男25例；年齡43～69歲，平均年齡(56.54±3.39)歲；病程13～20周，平均病程(16.18±1.12)周；肝衰竭分期早期22例，晚期23例；肝功能分期Child-pugh中A級(jí)18例，B級(jí)20例，C級(jí)7例。兩組患者在年齡、性別比例、病情以及病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。醫(yī)院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本項(xiàng)研究；患者、家屬均已對(duì)有關(guān)本項(xiàng)研究?jī)?nèi)容知情并簽署同意書(shū)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》為參照。臨床主癥：口黏不渴、納呆嘔逆、胸脘痞滿(mǎn)、頭重身乏、身目俱黃、大便不爽、小便不利，舌質(zhì)淡、苔白膩或苔薄白、脈濡細(xì)或脈弦細(xì)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18周歲以上；病程在12周以上；總膽紅素(Total bilirubin，TBil)>171 μmol/L；具備正常溝通、聽(tīng)語(yǔ)能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、哺乳期女性；合并惡性腫瘤者；中途從本項(xiàng)研究退出者；存在認(rèn)知、精神、心理障礙者；合并呼吸衰竭、心力衰竭者；未開(kāi)展研究前接受過(guò)退黃、保肝等對(duì)癥治療者；合并肺結(jié)核、甲亢等疾病者；存在酒精、藥物濫用史者；合并免疫、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)疾病者；溶血性黃疸患者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：予以熊去氧膽酸(規(guī)格：250 mg×25粒；國(guó)藥準(zhǔn)字 H20150365)口服，25 mg/次，1次/d；甘草酸二銨(規(guī)格：50 mg×12粒；國(guó)藥準(zhǔn)字 H10940191)口服，50 mg/次，2次/d；還原型谷胱甘肽(規(guī)格：0.9 g×6瓶；國(guó)藥準(zhǔn)字H20060450)，溶于150 ml的0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，1次/d，共用藥8周。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝衰竭導(dǎo)致難治性黃疸多屬陰黃，陰黃多為陽(yáng)黃轉(zhuǎn)化而成，脾濕腎寒兩虧生，給予經(jīng)典方劑茵陳術(shù)附湯加減。處方：茵陳、甘草各6 g，白術(shù)12 g，附子、干姜、肉桂各3 g。陽(yáng)虛明顯者加黃芪12 g；瘀血阻滯者加蟲(chóng)3 g，白芍、川芎各6 g；寒濕困脾甚者加薏苡仁、通草、澤瀉、茯苓各6 g；脾失運(yùn)化者加神曲、雞內(nèi)金各6 g。1劑/d，水煎服，分2次服用，共用藥8周。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候積分：包括尿黃、腹脹、納差、乏力，0分為無(wú)癥狀，2分為輕度，4分為中度，6分為重度，分值越低，癥狀越輕。觀察TBil、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、凝血酶原活動(dòng)度(Prothrombin time activity,PTA)等肝功能指標(biāo)；檢測(cè)血清總膽汁酸(Total bile acid，TBA)、 膽堿酯酶(Cholinesterase,ChE)、白蛋白(Albumin，Alb)。不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)所有患者用藥期間惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮疹乏力發(fā)生率。病死率：隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)所有患者死亡情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)文獻(xiàn)[5-6]內(nèi)容制訂臨床療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：肝功能恢復(fù)正常，肝衰竭的癥狀消失；有效：肝衰竭癥狀好轉(zhuǎn)且好轉(zhuǎn)率不低于30%；無(wú)效為肝衰竭無(wú)明顯改善或惡化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 對(duì)照組顯效12例、有效19例、無(wú)效14例，總有效率68.89%。觀察組顯效18例、有效25例、無(wú)效2例，總有效率95.56%。觀察組總有效率高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前比較兩組中醫(yī)癥候積分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后觀察組尿黃、腹脹、納差、乏力癥狀積分均低于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 治療前兩組患者肝功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療8周后觀察組TBil、AST、ALT均低于對(duì)照組，PTA高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者血清TBA、ChE、Alb指標(biāo)水平比較 治療前比較兩組患者血清TBA、ChE、Alb指標(biāo)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療8周后觀察組血清TBA低于對(duì)照組，ChE、Alb高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

表4 兩組患者治療前后血清TBA、ChE、Alb比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.38%(1/45)，對(duì)照組為9.52%(4/45)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組各分項(xiàng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 對(duì)比兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

2.6 兩組患者病死率比較 隨訪6個(gè)月，隨訪期間兩組均無(wú)脫落病例。其中觀察組1例死亡，病死率2.22%；對(duì)照組7例死亡，病死率15.56%。觀察組病死率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

近年來(lái)，隨著人民生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境的不斷變化，肝衰竭的發(fā)生率顯著增高[7]。當(dāng)前，臨床對(duì)于肝功能衰竭的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為該病的發(fā)生與HBV感染有著密切的聯(lián)系，HBV會(huì)對(duì)肝臟造成持續(xù)性的免疫損害，引起再生肝細(xì)胞再次壞死，病理表現(xiàn)為肝臟大塊壞死或肝臟病變，導(dǎo)致多器官功能障礙或器官衰竭[8-9]。肝功能衰竭患者由于肝臟組織、結(jié)構(gòu)損害嚴(yán)重，生物轉(zhuǎn)化以及合成解毒排泄功能均發(fā)生了障礙，出現(xiàn)凝血機(jī)制紊亂，極易引發(fā)肝性腦病、黃疸、腹水等并發(fā)癥，病死率較高，治愈難度較大[10-11]。其中難治性黃疸是肝功能衰竭患者極為常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，對(duì)患者生命安全構(gòu)成一定威脅。臨床中將黃疸病程在3周以上，TBil在171 μmol/L以上的黃疸，經(jīng)過(guò)基礎(chǔ)退黃治療后黃疸癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，TBil無(wú)降低者稱(chēng)為“難治性黃疸”[12]。難治性黃疸如果治療不及時(shí)或方法不當(dāng)，極易發(fā)展成為肝功能衰竭、門(mén)靜脈高壓、膽源性肝硬化等，對(duì)患者生命安全構(gòu)成一定威脅。難治性黃疸屬于中醫(yī)“黃疸”范疇，中醫(yī)認(rèn)為濕邪是難治性黃疸的主要病理因素，正虛是難治性黃疸的主要發(fā)病原因，在毒、瘀、熱等致病因素的影響下，氣血逆亂、肝脾失運(yùn)、濁氣困厄中焦，進(jìn)而引發(fā)黃疸，臨床上具體表現(xiàn)為黃色深沉、小便發(fā)黃、鞏膜皮膚發(fā)黃、晦暗，伴有肢冷、畏寒、腹脹、納差等癥狀，脈沉，舌淡苔白膩[13-15]。

中醫(yī)認(rèn)為，在治療肝衰竭并發(fā)難治性黃疸方面，不可單純、一味的使用清熱解毒藥物，而應(yīng)利用辨證的手段治療，將健脾、溫陽(yáng)、清熱藥物聯(lián)用[16]。肝衰竭并發(fā)難治性黃疸多屬陰黃，陰黃多為陽(yáng)黃轉(zhuǎn)化而成，脾濕腎寒兩虧生，給予經(jīng)典方劑茵陳術(shù)附湯加減。最早在張仲景所著的《傷寒論》中記載“茵陳蒿湯方，主治黃疸”。在清代徐靈胎所著的《傷寒論方》中也講到“先煮茵陳……此秘法也”，茵陳多以煮為主，以抗缺血、濕熱的作用而聞名，質(zhì)量較輕，煎煮過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)漂浮狀態(tài)，一定程度上會(huì)影響茵陳的藥力。附子則與茵陳不同，一般需要長(zhǎng)期性的煎煮，目的是降低附子的毒性?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，也將附子與其他藥物聯(lián)用，可起到改善微循環(huán)的作用，增強(qiáng)細(xì)胞造血功能，在多種肝臟疾病的治療中療效顯著，可顯著增加肝臟黏膜的血流量。方中茵陳為治黃疸之專(zhuān)藥，與溫中回陽(yáng)之四逆湯并用，則可溫化寒濕退黃；肉桂暖肝溫腎祛寒，白術(shù)益氣溫中燥濕。諸藥合用，共奏溫中健脾、利濕退黃之功。本研究示，觀察組臨床總有效率95.56%高于對(duì)照組68.89%，觀察組治療8周后癥狀積分均比對(duì)照組低，觀察組病死率2.22%比對(duì)照組15.56%低；提示茵陳術(shù)附湯應(yīng)用于肝衰竭導(dǎo)致的難治性黃疸治療中療效顯著。本研究結(jié)果與雷金艷等[17]研究結(jié)果一致。

肝衰竭患者由于肝細(xì)胞大量壞死或損傷，導(dǎo)致機(jī)體抗凝血、凝血機(jī)制紊亂，隨著肝功能衰竭程度的加重，凝血因子會(huì)顯著減少，極易引發(fā)凝血功能障礙，甚至出血等[18-20]。TBil、AST、ALT可以反映患者肝組織結(jié)構(gòu)的變化，TBil、AST、ALT水平升高，提示患者肝臟合成白蛋白的能力降低，總膽汁酸排泄發(fā)生障礙，肝臟組織在長(zhǎng)期炎癥活動(dòng)下，球蛋白會(huì)顯著增加[17]。健康人體中血清TBA含量較低，主要通過(guò)腸肝循環(huán)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，肝衰竭患者隨著病情的發(fā)生、發(fā)展，機(jī)體血清TBA含量會(huì)逐漸升高。ChE的唯一合成器官是肝臟，又屬于血漿特異酶，一旦肝臟功能受損或發(fā)生嚴(yán)重障礙，則機(jī)體血清ChE含量會(huì)顯著降低，一般情況下，ChE的改變反映了病情的嚴(yán)重程度，血清ChE含量與機(jī)體病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)性[21-22]。本研究中觀察組治療8周后TBil、AST、ALT、TBA指標(biāo)均比對(duì)照組低，PTA、ChE、Alb指標(biāo)比對(duì)照組高。提示茵陳術(shù)附湯可有效改善肝衰竭導(dǎo)致的難治性黃疸患者肝功能?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，茵陳術(shù)附湯可促進(jìn)肝組織蛋白質(zhì)合成，改善水鈉潴留，增加腸系膜以及肝臟血流量，減輕毛細(xì)血管擴(kuò)張程度以及肝臟局部微循環(huán)。但在肝衰竭導(dǎo)致的難治性黃疸治療中，不可拘泥于清熱解毒療法，而應(yīng)遵循辨證與辨病相結(jié)合的原則。本研究示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，提示茵陳術(shù)附湯的不良反應(yīng)較少，安全性較高。本次研究時(shí)限較短、樣本量較小，對(duì)普遍性、一般性有所影響，因此需要擴(kuò)大樣本容量、延長(zhǎng)研究時(shí)限，為評(píng)估茵陳術(shù)附湯加減在本病治療中的臨床療效提供更加科學(xué)的依據(jù)。

綜上所述，肝衰竭并發(fā)難治性黃疸患者以茵陳術(shù)附湯加減治療，可促進(jìn)黃疸癥狀消退，有效改善肝功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率與病死率，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。