腦干梗死致Ondine’s curse綜合征1例并文獻復習

楊葉，霍康，羅國剛，屈秋民，劉晨昱，宋文鋒，陳晨，王亮

1 病例介紹

患者男性，61歲，以“頭暈、飲水嗆咳、吞咽困難2日”之主訴于2020年6月5日入院。2日前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈不適，伴行走欠平穩(wěn)，飲水嗆咳，吞咽困難，無視物旋轉(zhuǎn)，無肢體活動障礙；入院當日上午患者出現(xiàn)呼吸困難、面色青紫，繼之意識模糊，呼之不應(yīng)，緊急給予氣管插管和呼吸機維持呼吸。

既往史：2型糖尿病3年，自服二甲雙胍調(diào)控血糖，血糖控制不詳；高血壓病4年，最高達220/110 mm Hg，未規(guī)律服用降壓藥，血壓控制不詳；10余年前因“飲水嗆咳、吞咽受限、右側(cè)肢體無力”診斷為腦梗死，遺留右側(cè)肢體力弱后遺癥。

入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏74次/分，血壓112/61 mm Hg。心肺腹（-）。意識呈嗜睡，右眼球下視，右側(cè)額紋較左側(cè)淺，右眼閉目松，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏，眼球運動自如。左側(cè)肢體肌力5級，右側(cè)肢體肌力4級。雙側(cè)共濟運動檢查欠穩(wěn)準。雙側(cè)Babinski征（+）。

診療經(jīng)過：入院后行頭顱MRI提示多發(fā)腔隙性腦梗死（延髓兩側(cè)及腦橋左側(cè)），腦白質(zhì)脫髓鞘，腦萎縮（圖1）。給予改善循環(huán)、抗血小板聚集、低分子肝素抗凝、降糖降壓抗感染等對癥支持治療?；颊咄萏镲嬎囼炘u價2級，四肢肌力可、耐力差，稍活動后即感困乏?；颊呷朐汉蠓磸统霈F(xiàn)胸悶氣閉、發(fā)紺。查體見：氣喘貌、雙肺叩診呼吸音清、雙肺聽診未見干濕性啰音。為明確呼吸困難，排除外周因素，先后行胸部CT示：心影不大、雙肺野清晰。肌電圖重頻電刺激檢測示：所檢右側(cè)肢體感覺、運動神經(jīng)傳導未見明顯異常；右側(cè)正中神經(jīng)和尺神經(jīng)疲勞試驗后未見明顯波幅遞增現(xiàn)象；左側(cè)斜方肌低頻重復電刺激未見明顯波幅遞減現(xiàn)象。重癥肌無力相關(guān)抗體檢查示：抗AchR抗體、抗MuSK抗體、抗Titin抗體、抗VGCC抗體、抗LRP4抗體均為陰性。肺動脈CTA提示：未見明顯肺栓塞征象（圖2）。后因患者反復出現(xiàn)呼吸困難，于6月29日行氣管切開，呼吸機輔助呼吸，采用同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）模式，因患者咳嗽力量尚可，于7月5日轉(zhuǎn)持續(xù)氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）通氣模式脫機，于床邊繼續(xù)康復鍛煉。

圖1 頭顱MRI圖像

該患者轉(zhuǎn)為CPAP模式呼吸機脫機后多次于深睡眠時（夜間2～3點）出現(xiàn)一過性意識喪失，血氣分析示：氧分壓為369 mm Hg，CO2嚴重潴留，超出可報告范圍，pH 7.109，乳酸0.3 mmol/L，遂轉(zhuǎn)回SIMV模式?；颊咭庾R轉(zhuǎn)清，血氣分析示：氧分壓為73.5 mm Hg，CO2分壓下降至69.7 mm Hg，pH 7.311，乳酸0.9 mmol/L。隨后屢次嘗試CPAP及脫機狀態(tài)，但多次于睡眠時出現(xiàn)心電監(jiān)護報警呼吸暫停、血氧飽和度下降?？紤]患者呼吸困難為中樞性原因。給患者采用清醒時長期待機，睡眠時呼吸機SIMV自主呼吸模式輔助呼吸，后轉(zhuǎn)康復醫(yī)院進一步治療。半年后隨訪，患者仍需在深睡眠時采用指令通氣模式觸發(fā)輔助呼吸，其他時間可正常脫機，帶管生存。

最終診斷：

腦梗死（雙側(cè)延髓）

2型糖尿病

高血壓3級（極高危）

腦梗死后遺癥期

2 討論

隨意呼吸由胸廓主動運動產(chǎn)生，受大腦皮層控制，通過皮質(zhì)脊髓束傳出。覺醒期時呼吸運動受代謝因素（CO2水平、酸中毒）、來自肺和胸壁的機械刺激等因素調(diào)節(jié)。深睡眠時皮層處于充分休息狀態(tài)，控制呼吸運動的調(diào)節(jié)因素消失，呼吸節(jié)律完全受呼吸中樞控制。本患者病灶位于延髓兩側(cè)及腦橋左側(cè)，推測此部位的梗死損傷了腦干呼吸中樞，影響了呼吸節(jié)律的產(chǎn)生和維持，證據(jù)是：此患者清醒時高級皮層尚可維持呼吸運動，但入睡后無法維持正常呼吸節(jié)律，必須依靠呼吸機指令通氣觸發(fā)模式，說明呼吸中樞受到了影響。

1923年Lumsden[1]對貓的腦干進行分段橫切實驗，確定了腦干呼吸中樞的定位分為三部分：延髓的喘息中樞，產(chǎn)生最基本的呼吸節(jié)律；腦橋背側(cè)的長吸中樞，包括延髓、孤束核，負責易化吸氣活動；腦橋腹側(cè)的呼吸調(diào)整中樞，包括疑核、后疑核，可以周期性抑制長吸中樞的活動，形成正常的呼吸節(jié)律[2]（圖3）。腦干呼吸中樞受損時，患者對低氧及CO2潴留敏感性降低，在睡眠中出現(xiàn)中樞性呼吸暫停伴清醒時低通氣。

圖2 肺動脈CTA

圖3 腦干呼吸模式圖

這種由中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損導致的睡眠時自主呼吸停止的癥狀，被稱為Ondine’s curse綜合征[3]，在1962年首次被命名。該命名來源于歐洲傳統(tǒng)神話，女神Ondine通常在夜間懲罰罪人[4]。Ondine’s curse綜合征在成年人中常見的原因包括解剖變異和醫(yī)源性等。Faraji rad等[5]報道了一例診斷為Ondine’s curse綜合征的51歲女性，接受腦室腹腔分流和第四腦室腫瘤切除手術(shù)后，睡眠中出現(xiàn)陣發(fā)性呼吸暫停，清醒時出現(xiàn)高碳酸血癥，由此作者提出，該病可作為后顱窩部位手術(shù)的并發(fā)癥。Heckmann和Ernst[6]報道了一例急性卒中樣發(fā)病患者，在住院期間反復出現(xiàn)無法用心肺疾病解釋的長時間的低通氣和呼吸暫停發(fā)作，后經(jīng)磁共振證實巨大瘤樣基底動脈壓迫下部腦干，說明此類疾病患者需要著重檢查腦干。此外，肺動脈高壓和肺心病也可引起該病[7-8]。先天性O(shè)ndine’s curse綜合征多為兒童，也被稱為先天性中樞低通氣綜合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）。大多數(shù)CCHS患者攜帶PHOX2B基因的突變，這一基因參與了自主神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[9]。Ondine’s curse綜合征患兒臨床上常見反復暈厥、心律失常和停搏，多數(shù)需要安裝心臟起搏器，原因可能與自主神經(jīng)功能障礙導致心率變異性降低有關(guān)。

診斷Ondine’s curse綜合征的第一步是確定存在中樞性呼吸困難。呼吸困難常見的病因包括肺源性、心源性、中毒性、血源性和中樞性。本例患者入院期間行胸部CT排除了肺部感染，行肺動脈CTA排除了肺栓塞，接受了肌電圖重頻電刺激和相關(guān)抗體譜檢測排除了神經(jīng)肌肉接頭病變。以上通過排除外周呼吸困難后，確定該患者為中樞性呼吸困難。

確定中樞性呼吸困難存在于清醒期還是睡眠期，是診斷Ondine’s curse綜合征的第二步。中樞性呼吸困難可分為[10]：①過度換氣后呼吸暫停；②陳-施呼吸（潮式呼吸）；③中樞性神經(jīng)源性過度換氣；④比奧呼吸（間停呼吸）；⑤呼吸節(jié)律失調(diào)。此患者的呼吸困難表現(xiàn)為完全不規(guī)則異常呼吸，夜間出現(xiàn)呼吸次數(shù)減少，深淺不等，伴有呼吸暫停，符合睡眠呼吸暫停綜合征定義。成人睡眠呼吸暫停綜合征定義為每夜7 h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作30次以上，或呼吸暫停/低通氣指數(shù)≥5次/小時[11]。

研究表明，睡眠呼吸暫停是30～60歲男性心腦血管疾病的獨立危險因素[12-13]，增加心腦血管疾病患者的死亡率[14]。通過睡眠呼吸監(jiān)測，可以更好地明確呼吸困難是中樞性還是外周性的。睡眠-呼吸暫?？煞譃橹袠行?、阻塞性和混合性三種（圖4）。中樞性睡眠-呼吸暫停的定義為：呼吸氣流停止至少10 s以上，不伴呼吸努力（指暫停時呼吸肌活動完全消失，暫停結(jié)束后呼吸肌活動重新恢復正常）。這提示呼吸暫停時呼吸肌的中樞驅(qū)動完全停止[15]。在本病例通過觀察血氧監(jiān)測儀時發(fā)現(xiàn)，患者睡眠中反復發(fā)生呼吸暫停時，常伴隨胸腹式呼吸運動停止，口鼻無氣流，至少持續(xù)10 s以上；隨后動脈血氧飽和度下降至90%以下，暫停結(jié)束后正常的呼吸運動又重新恢復，伴隨口鼻氣流恢復。本呼吸節(jié)律暫停的過程可以被指令通氣模式的呼吸機糾正，因此雖然該患者由于技術(shù)原因未能進行睡眠呼吸監(jiān)測，但我們還是認為其存在中樞性睡眠呼吸障礙，影響睡眠期的呼吸節(jié)律的觸發(fā)。由于該患者卒中前并無睡眠中打鼾、睡眠-呼吸暫停的現(xiàn)象，故考慮其Ondine’s curse癥狀為卒中誘發(fā)，推測該患者清醒時，大腦皮層具有對下位腦干呼吸中樞的調(diào)節(jié)作用，但當睡眠時因自主呼吸中樞對CO2潴留或低氧的興奮性降低，出現(xiàn)呼吸節(jié)律停止。

綜上所述，該病例提示我們：需要加強對不明原因反復出現(xiàn)睡眠呼吸暫停卒中患者的病因追查。Ondine’s curse綜合征的臨床意義在于患者常于入睡后自主呼吸停止而窒息，反復缺氧對患者造成嚴重的恐懼心理，影響患者康復和生活質(zhì)量。因此需要早期識別卒中患者中的Ondine’s curse綜合征患者，以盡快進行全面的支持治療，如營養(yǎng)支持、充足睡眠、心理建設(shè)及康復鍛煉等，以支撐其完成相較于一般呼吸困難患者更長時間的脫機過程。

圖4 睡眠監(jiān)測呼吸模式圖