丁苯酞聯(lián)合美金剛早期治療急性缺血性卒中后失語(yǔ)的有效性和安全性研究

于曉輝，張俊良，黃雙鳳，趙裕君，魏紅春，陶曼麗，梁志剛

卒中后失語(yǔ)（post-stroke aphasia，PSA）是由腦血管疾病導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷后出現(xiàn)的失語(yǔ)，可嚴(yán)重影響患者的肢體功能恢復(fù)[1]，有研究顯示41.66%的PSA患者合并抑郁或閾下抑郁狀態(tài)，間接導(dǎo)致了卒中致殘率和死亡率升高[2]。PSA治療以藥物治療為主，但目前藥物治療的有效性缺少高級(jí)別的臨床證據(jù)證實(shí)。本文通過(guò)單中心的隨機(jī)對(duì)照研究探討美金剛和丁苯酞聯(lián)合治療左側(cè)大腦中動(dòng)脈及其支配區(qū)域梗死導(dǎo)致失語(yǔ)癥的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性連續(xù)納入2019年1月-2020年3月青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PSA患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②首次卒中，且符合《中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》中缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；③發(fā)病24 h內(nèi)，且NIHSS評(píng)分≤22分；④72 h內(nèi)完善頭顱MRI檢查確診為左側(cè)大腦中動(dòng)脈支配區(qū)外側(cè)裂周圍梗死；⑤經(jīng)西方失語(yǔ)成套測(cè)驗(yàn)（western aphasia battery，WAB）-失語(yǔ)商（aphasia quotient，AQ）測(cè)評(píng)確診為失語(yǔ)癥（AQ＜93.8分）；⑥母語(yǔ)為漢語(yǔ)；⑦右利手；⑧患者及家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有卒中或語(yǔ)言功能障礙者；②伴有意識(shí)障礙不能配合者；③伴有嚴(yán)重視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)障礙者；④合并精神障礙或智能障礙者；⑤妊娠期或哺乳期患者；⑥合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；⑦對(duì)美金剛、丁苯酞過(guò)敏或正在接受對(duì)美金剛療效有影響的藥物（如金剛烷胺）治療；⑧進(jìn)行血管內(nèi)治療者。

本研究通過(guò)煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 基線資料收集 收集患者的年齡、性別、文化程度、發(fā)病時(shí)間、高血壓[4]、糖尿病[5]、心房顫動(dòng)[6]、吸煙史（吸煙≥6個(gè)月且平均每日≥1支）、飲酒史（平均每日飲啤酒≥500 mL或白酒50 g，總飲酒時(shí)間≥6個(gè)月）、失語(yǔ)類型（運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)、感覺(jué)性失語(yǔ)、傳導(dǎo)性失語(yǔ)）[7]、腦梗死部位（單發(fā)、多發(fā)）及是否進(jìn)行靜脈溶栓治療等資料。

1.3 分組與治療方法 本研究為單盲設(shè)計(jì)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。根據(jù)患者入院的先后次序編碼，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。

兩組患者均給予缺血性卒中急性期及二級(jí)預(yù)防規(guī)范治療，包括抗血小板聚集（心源性患者給予抗凝治療）、他汀類藥物調(diào)整血脂水平，控制血壓、血糖水平，早期康復(fù)治療等；符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)的超急性期患者（發(fā)病時(shí)間＜4.5 h）在簽署知情同意書(shū)后給予阿替普酶靜脈溶栓治療。

對(duì)照組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞序貫治療?；颊甙l(fā)病24 h內(nèi)給予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100041）靜脈滴注，每次100 mL，2次/日，每次滴注時(shí)間≥50 min，兩次用藥時(shí)間間隔≥6 h，療程為10～14 d。此后口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050299）治療，每次0.2 g，3次/日，連續(xù)應(yīng)用至90 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，發(fā)病72 h內(nèi)給予美金剛（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130086）口服，初始劑量為5 mg，1次/日，1周后增加劑量至10 mg，1次/日，連續(xù)應(yīng)用至90 d。

1.4 有效性和安全性結(jié)局指標(biāo) 患者發(fā)病14 d和90 d時(shí)進(jìn)行門(mén)診復(fù)診。主要有效性終點(diǎn)：90 d WAB-AQ評(píng)分；次要有效性終點(diǎn)：14 d WABAQ評(píng)分，90 d NIHSS和mRS評(píng)分。安全性終點(diǎn)：14 d內(nèi)隨病情變化即刻復(fù)查頭顱CT確定是否存在癥狀性顱內(nèi)出血[8]；90 d采集患者靜脈血進(jìn)行肝腎功能檢查；治療中觀察是否出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，疲倦、失眠、幻覺(jué)等癥狀。

WAB-AQ評(píng)測(cè)均采用統(tǒng)一的檢查用圖及實(shí)物，檢查時(shí)均有家屬陪同，避免患者情緒緊張等影響結(jié)果。WAB包括自發(fā)言語(yǔ)（20分）、聽(tīng)理解（200分）、復(fù)述（100分）和命名（100分）4個(gè)亞項(xiàng)評(píng)分。AQ總分為100分，計(jì)算公式：（自發(fā)言語(yǔ)+聽(tīng)理解/20+復(fù)述/10+命名/10）×2。AQ＜93.8分為失語(yǔ)，評(píng)分越低表示患者失語(yǔ)程度越重[9]。研究的有效性和安全性結(jié)局指標(biāo)均由未參與研究的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行盲法評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組內(nèi)和組間比較均采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 共納入60例患者，對(duì)照組30例，男17例，女13例，平均66.7±11.4歲；觀察組30例，男23例，女7例，平均62.4±8.7歲。兩組均無(wú)失訪、脫落、未按照研究方法用藥及死亡患者。兩組發(fā)病時(shí)間、血管危險(xiǎn)因素、文化程度、失語(yǔ)類型、腦梗死部位、治療前NIHSS評(píng)分、溶栓比例等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 兩組治療后失語(yǔ)改善情況 治療前，兩組WAB各亞項(xiàng)和AQ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療14 d時(shí)，兩組WAB亞項(xiàng)和AQ評(píng)分均高于本組治療前（均P＜0.001），但兩組間WAB各亞項(xiàng)和AQ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療90 d時(shí)，兩組WAB各亞項(xiàng)和AQ評(píng)分均高于治療前（均P＜0.001）；觀察組WAB中自發(fā)言語(yǔ)（P=0.006）、聽(tīng)理解（P=0.048）、復(fù)述（P＜0.001）、命名（P=0.001）亞項(xiàng)和AQ評(píng)分（P=0.001）均高于對(duì)照組（表2）。

2.3 兩組神經(jīng)功能預(yù)后比較 治療90 d時(shí)，觀察組和對(duì)照組NIHSS分別為1.0（0.0～3.0）分和3.0（1.0～10.0）分，mRS分別為1.0（0.0～1.0）分和1.5（1.0～3.0）分。兩組NIHSS均較本組治療前降低（均P＜0.001），觀察組NIHSS（P=0.029）和mRS（P=0.004）均低于對(duì)照組。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組治療前后WAB各亞項(xiàng)及AQ評(píng)分比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療14 d內(nèi)均無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血；治療期間均無(wú)消化道不良反應(yīng)，疲倦、失眠、幻覺(jué)等癥狀；治療90 d血液肝腎功能檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討論

我國(guó)卒中年齡標(biāo)化發(fā)病率為246.8/10萬(wàn)[10]，21%～38%的急性卒中患者有失語(yǔ)癥狀[11]。PSA的恢復(fù)主要依賴于損傷區(qū)血液的再灌注、周圍組織水腫的消除、神經(jīng)遞質(zhì)通路的恢復(fù)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建等機(jī)制[12]。目前失語(yǔ)癥治療包括言語(yǔ)康復(fù)訓(xùn)練、針灸、低頻電刺激療法、經(jīng)顱磁刺激治療、經(jīng)顱直流電刺激以及藥物治療等方法，其中言語(yǔ)康復(fù)訓(xùn)練和藥物治療是目前主要的治療方法。雖然循證醫(yī)學(xué)證明言語(yǔ)康復(fù)訓(xùn)練是PSA的有效治療方法[13]，但由于缺血性卒中急性期患者的病情不穩(wěn)定，故言語(yǔ)康復(fù)訓(xùn)練的效果有一定的局限性。近年來(lái)，藥物成為PSA治療的研究熱點(diǎn)之一。有研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞治療能改善PSA患者的認(rèn)知功能，有利于其語(yǔ)言功能恢復(fù)[14]。Barbancho等[15]發(fā)現(xiàn)美金剛可改善慢性失語(yǔ)癥患者的語(yǔ)言能力，聯(lián)合強(qiáng)制性誘導(dǎo)言語(yǔ)治療的效果更佳。還有研究表明美金剛可顯著改善缺血性PSA患者的復(fù)述、自發(fā)言語(yǔ)、命名等能力[16]。

丁苯酞的主要活性成分為人工合成的消旋正丁基苯酞，具有多靶點(diǎn)作用，可促進(jìn)缺血性卒中后側(cè)支循環(huán)的建立，改善微循環(huán)，保護(hù)線粒體功能，改善全腦缺血后能量代謝以及抑制氧化應(yīng)激[17-22]，從而促進(jìn)患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及語(yǔ)言能力的恢復(fù)[23-24]。美金剛是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑，可以通過(guò)與NMDA受體發(fā)生非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制鈣離子內(nèi)流，對(duì)抗谷氨酸水平升高導(dǎo)致NMDA受體過(guò)度興奮帶來(lái)的神經(jīng)細(xì)胞毒效應(yīng)，防止細(xì)胞凋亡，從而減小腦梗死體積，并改善神經(jīng)功能[25-26]。

本研究選擇左側(cè)大腦中動(dòng)脈及其分支支配區(qū)域，即左側(cè)外側(cè)裂周圍急性缺血性卒中伴有失語(yǔ)的患者，在規(guī)范的卒中治療基礎(chǔ)上，發(fā)病24 h內(nèi)給予丁苯酞序貫治療，72 h內(nèi)給予美金剛口服治療，持續(xù)治療90 d。研究結(jié)果顯示，治療14 d時(shí)，兩組WAB中自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解、復(fù)述、命名亞項(xiàng)和AQ評(píng)分均高于治療前，但兩組間評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療90 d時(shí)，兩組WAB各亞項(xiàng)和AQ評(píng)分進(jìn)一步提高，且觀察組高于對(duì)照組。研究結(jié)果提示，丁苯酞序貫治療可以改善PSA患者的語(yǔ)言功能，當(dāng)聯(lián)合美金剛治療時(shí)療效更為顯著。治療14 d時(shí)兩組間WAB評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)可能與美金剛逐漸加量及治療時(shí)間較短有關(guān)。另外，兩組治療90 d時(shí)NIHSS和mRS評(píng)分均較本組治療前降低，且觀察組評(píng)分均低于對(duì)照組，提示丁苯酞聯(lián)合美金剛治療不僅可改善PSA患者的言語(yǔ)功能，還可改善患者的神經(jīng)功能和臨床預(yù)后，這與既往研究結(jié)果相符[27]。既往研究顯示丁苯酞聯(lián)合美金剛治療安全性良好[16]，本研究結(jié)果也同樣顯示，在90 d治療期間，兩組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，提示兩種治療方法的安全性均良好。

本研究還存在一定的局限性，如入組樣本量較少，給予藥物治療的劑量未量化分層等，故需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步確定丁苯酞聯(lián)合美金剛對(duì)PSA患者的臨床療效。

【點(diǎn)睛】對(duì)于左側(cè)大腦中動(dòng)脈及其支配區(qū)域的左側(cè)外側(cè)裂周圍PSA患者，早期丁苯酞聯(lián)合美金剛治療的臨床效果較好，且安全性良好。