氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療對輕型卒中與短暫性腦缺血發(fā)作患者功能預后的影響：CHANCE與POINT試驗聯(lián)合分析

潘岳松，J. Donald Easton，李昊，Anthony S. Kim，孟霞，S. Claiborne Johnston，金奧銘，王擁軍

輕型缺血性卒中和TIA常合稱為非致殘性腦血管事件，是缺血性腦血管病中的常見類型，約占所有缺血性腦血管病的50%～60%[1]。這類腦血管病事件是一種不穩(wěn)定的急癥，短期內(nèi)復發(fā)或進展為致殘性卒中的風險非常高。因此，如何減少其卒中復發(fā)進而轉(zhuǎn)化為致殘性腦血管病事件成為了治療這類腦血管病事件的關鍵。前期CHANCE試驗提示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療可有效降低卒中復發(fā)的風險[2]。然而，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療是否可改善輕型卒中與TIA患者的功能預后目前尚未明確。

本研究旨在通過聯(lián)合分析CHANCE與POINT兩項試驗的數(shù)據(jù)，評價氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療對輕型卒中與TIA患者功能預后的影響。

1 對象與方法

1.1 納入研究與病例來源 本研究提取CHANCE試驗[2]（ClinicalTrials.gov注冊號：NCT00979589）和POINT試驗[3]（Clinical Trials.gov注冊號：NCT00991029）中所有的個體數(shù)據(jù)。這兩項試驗均是評估氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比于單用阿司匹林治療輕型卒中（NIHSS≤3）和高危TIA（ABCD2≥4）患者的療效和安全性的隨機、雙盲、平行對照試驗。CHANCE試驗納入的是發(fā)病24 h內(nèi)的患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組為使用氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療21 d，隨后22～90 d單獨使用氯吡格雷。POINT試驗納入的是發(fā)病12 h內(nèi)的患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組為使用氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療90 d。這兩項試驗均獲得了參與研究的分中心倫理委員會的批準，并在試驗開始前獲得了每位研究對象或其代理人的書面知情同意。

兩項試驗的主要研究者從各自的試驗數(shù)據(jù)庫中共同提取了患者個體水平數(shù)據(jù)，并交叉核對試驗數(shù)據(jù)的準確性。本次分析排除了3個月隨訪mRS評分缺失的患者。

1.2 結(jié)局指標定義 本次分析的主要結(jié)局指標為功能預后不良，分別采用3個月時mRS≥2分和mRS≥3分進行定義[4]?？紤]到復發(fā)事件對功能預后的影響，我們同時采用兩種方式定義卒中復發(fā)[4]：①三等級定義卒中復發(fā)1，分為致殘性或致死性卒中復發(fā)（mRS≥2）、非致殘性卒中復發(fā)（mRS 0或1）、無卒中復發(fā)；②三等級定義卒中復發(fā)2，分為致殘性或致死性卒中復發(fā)（mRS≥3）、非致殘性卒中復發(fā)（mRS 0～2）、無卒中復發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.4統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用M（P25～P75）的形式表示，氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林組與單用阿司匹林組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗進行分析。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比的形式表示，兩組間比較采用χ2檢驗進行分析。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組與單用阿司匹林組間3個月功能預后不良比例的比較采用多因素logistic回歸進行分析，并計算OR及其95%CI。兩組間三等級定義卒中復發(fā)指標的比較采用多分類logistic回歸和等級logistic回歸進行分析，并計算OR和cOR（commonOR）及其95%CI。為保證模型的可靠性，我們建立了四個多因素模型：模型1校正試驗、性別、年齡；模型2進一步校正NIHSS；模型3進一步校正種族、心力衰竭、心房顫動、缺血性心臟病、高血壓、糖尿病、當前或既往吸煙、病例診斷、隨機化時間；模式4進一步校正降脂和降壓治療。

2 結(jié)果

2.1 納入病例基本特征 CHANCE與POINT試驗共納入10 051例患者，排除38例3個月mRS缺失患者后，實際納入分析共10 013例患者。其中來自CHANCE試驗5132例（51.3%），來自POINT試驗4881例（48.7%）；氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林組4995例（49.9%），單用阿司匹林組5018例（50.1%）。在納入的10 013例中，女性為3933例（39.3%），年齡為63.2（55.0～73.0）歲，其中6470例（64.6%）為輕型卒中，3543例（35.4%）為TIA（表1）。

2.2 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療對患者功能預后的影響 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組與單用阿司匹林組患者3個月時mRS和三等級定義卒中復發(fā)分布情況見圖1。在所有納入的患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組與單用阿司匹林組在3個月時mRS≥2分的患者分別為578例（11.6%）和634例（12.6%）（圖1）。在校正試驗、性別、年齡后，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組在3個月時mRS≥2分比例略低于單用阿司匹林組，但未達到統(tǒng)計學意義（校正OR0.89，95%CI0.79～1.01，P=0.07）；進一步校正NIHSS后，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組低于單用阿司匹林組，達到統(tǒng)計學意義（校正OR0.82，95%CI0.72～0.94，P=0.005）（表2）。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組在3個月時mRS≥3分比例低于單用阿司匹林組（校正OR0.85，95%CI0.73～0.998，P=0.047）（表2）。

表1 納入病例基本特征

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組在3個月時致殘性或致死性卒中復發(fā)（mRS≥2）、非致殘性卒中復發(fā)（mRS 0或1）、無卒中復發(fā)的患者分別為232例（4.6%）、96例（1.9%）和4667例（93.4%）；單用阿司匹林組在3個月時致殘性或致死性卒中復發(fā)（mRS≥2）、非致殘性卒中復發(fā)（mRS 0或1）、無卒中復發(fā)的患者分別為307例（6.1%）、152例（3.0%）和4559例（90.9%）（圖1）。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組致殘性或致死性卒中復發(fā)（mRS≥2）和非致殘性卒中復發(fā)（mRS 0或1）的發(fā)生率均低于單用阿司匹林組（校正OR0.73，95%CI0.61～0.87，P＜0.001；校正OR0.62，95%CI0.47～0.80，P＜0.001），卒中復發(fā)的整體致殘性低于單用阿司匹林組（校正cOR0.70，95%CI0.60～0.81，P＜0.001）（表2）。采用mRS≥3分定義致殘性或致死性卒中復發(fā)得到類似的結(jié)果（表2）。

圖1 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組與單用阿司匹林組患者3個月時mRS（A）和三等級定義卒中復發(fā)（B）分布

表2 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療對輕型卒中與TIA患者功能預后的影響

3 討論

氯吡格雷與阿司匹林作為腦血管病的一線抗血小板用藥，被廣泛用于預防卒中和TIA的復發(fā)。CHANCE試驗的主要結(jié)果[2]，以及CHANCE與POINT兩項試驗的聯(lián)合分析[5]證實了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療輕型缺血性卒中或高危TIA的最佳療程為21 d。前期CHANCE試驗的亞組分析提示，在輕型卒中或TIA患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療在改善90 d的功能預后方面優(yōu)于單獨服用阿司匹林[4]；本次CHANCE與POINT試驗聯(lián)合分析，以較大的樣本量進一步驗證了這一結(jié)論。

輕型卒中與TIA占所有缺血性腦血管病的一半左右[1]。根據(jù)最新的全國流行病學調(diào)查結(jié)果，我國目前約有2390萬TIA患者[6]。在中國，每年約有240萬新發(fā)卒中，其中約50%患者是輕型卒中[1，7]。因為其發(fā)作時癥狀較輕或迅速緩解，這兩種類型的腦血管事件常被患者，甚至臨床醫(yī)師所忽略。前期全國的TIA流行病學調(diào)查顯示，中國公眾對TIA的了解非常有限，知曉率、診斷率和治療率均較低，大多數(shù)患者未得到有效地診斷和治療[6]。然而，前期研究提示，輕型卒中和TIA患者在短期內(nèi)卒中復發(fā)的風險非常高，90 d卒中復發(fā)風險達到4%～6%[8-9]。從本研究可以看出，在所有卒中復發(fā)中，約2/3為致殘性或致死性卒中。因此，應該加強輕型卒中與TIA患者的治療與管理，改善這類腦血管病患者的功能預后，防止轉(zhuǎn)化為致殘性卒中。前期的研究提示，卒中復發(fā)、糖尿病、基線NIHSS、心肌梗死、主要出血和嚴重不良事件等因素均與輕型卒中和TIA患者3個月后殘疾程度相關[10]。這為我們更好地管理這類患者，改善其功能預后提供了思路。

本研究存在一定的不足。首先，由于兩項試驗設計的不同，比如兩項試驗的隨機化時間和用藥方案略有不同，可能使研究存在一定的偏倚。我們在回歸分析模型中加入了代表試驗的變量，一定程度上校正了來源不同試驗因素的影響。第二，由于兩項試驗均未收集腦血管事件的病因分型，所以本研究未能闡明雙聯(lián)抗血小板治療對不同病因分型患者的影響。雙聯(lián)抗血小板治療對不同病因亞型的缺血性卒中和TIA患者的療效可能是不同的[11]。雖然兩項試驗均未收集事件病因亞型的數(shù)據(jù)，但都在納排標準中排除了心源性栓塞的病因亞型。第三，本次聯(lián)合分析為事后分析，不是兩項試驗方案中預設的分析，并沒有在試驗的統(tǒng)計分析計劃提前闡述。

綜上所述，本次CHANCE與POINT試驗個體數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析顯示，與單用阿司匹林治療相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可進一步改善輕型缺血性卒中和TIA患者3個月時功能預后，減少致殘性卒中復發(fā)和卒中復發(fā)的整體致殘性。在今后的工作中應關注輕型卒中與TIA患者的功能預后，加強這方面的管理。

致謝：本研究受賽諾菲經(jīng)費支持。

【點睛】基于CHANCE與POINT試驗個體數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析顯示，與單用阿司匹林治療相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可進一步改善輕型缺血性卒中和TIA患者3個月時功能預后，減少致殘性卒中復發(fā)和卒中復發(fā)的整體致殘性。