前列腺癌合并急性腦梗死的臨床特點及病因分析

楊啟舟，付睿，王莉莉，向思京，高鳳蓮，張麗霞

惡性腫瘤和卒中是中國居民死亡的前二位原因[1]。惡性腫瘤和腦梗死往往好發(fā)于高齡人群，Chen等[2]研究顯示惡性腫瘤患者腦梗死的發(fā)生率是正常人群的1.5倍。目前認為腫瘤可能通過某些機制和途徑影響或促進腦梗死的發(fā)生。然而不同腫瘤因其生長部位、病理類型、臨床分期和治療方法的不同，導致腦梗死的機制可能各有其特性。分析腫瘤合并卒中的發(fā)病特點，進而推斷不同類型腫瘤合并卒中的特異性病理生理過程是治療該類疾病的基礎。前列腺癌位居世界男性罹患腫瘤的第二位，歐美國家高發(fā)，而我國前列腺癌患者確診往往較晚[3]。目前關于伴有傳統(tǒng)腦梗死危險因素的前列腺癌合并急性腦梗死的相關研究未見報道。本文通過比較前列腺癌合并急性腦梗死患者與年齡匹配的同時期無腦血管事件的前列腺癌患者的臨床資料，分析和推斷前列腺癌合并急性腦梗死的可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2010年1月-2019年10月于首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院神經(jīng)內科連續(xù)就診的既往確診為前列腺癌或本次住院期間診斷為前列腺癌的急性腦梗死患者納入前列腺癌合并急性腦梗死組。納入標準：①腦梗死符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]的診斷標準，發(fā)病14 d以內，并經(jīng)影像學證實；②前列腺癌診斷符合歐洲泌尿外科協(xié)會修訂的前列腺癌診斷標準[5]，經(jīng)細胞學或組織病理學確診。排除標準：①存在顱內原發(fā)腫瘤；②前列腺癌發(fā)生顱內轉移；③合并其他部位惡性腫瘤；④合并血液系統(tǒng)疾病或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；⑤合并嚴重的心、肺、肝、腎功能不全；⑥臨床資料不完整；⑦腦梗死發(fā)生在腫瘤確診后超過5年。

按照前列腺癌合并急性腦梗死組患者年齡隨機匹配（1∶1）同時期于首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院泌尿外科住院被診斷為前列腺癌[5]患者納入前列腺癌無腦梗死組。排除標準：①腦血管??；②合并其他部位惡性腫瘤；③合并血液系統(tǒng)疾病或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；④合并嚴重的心、肺、肝、腎功能不全；⑤臨床資料不完整。

1.2 資料收集 收集兩組患者年齡和傳統(tǒng)腦梗死危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、吸煙、酗酒），以及前列腺癌病程、腫瘤類型、影像學和病理檢查及治療方案（放射治療、內分泌治療和手術治療）。收集前列腺癌合并急性腦梗死組前列腺癌確診到發(fā)生急性腦梗死的時間，急性腦梗死發(fā)病后首次顱腦MRI及實驗室檢查[血常規(guī)、血生化、凝血功能、D-二聚體、總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，TPSA）]，前列腺癌無腦梗死組患者的實驗室檢查選取腫瘤相關治療6個月后首次檢查數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構成比（%）或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；呈正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；呈非正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。將是否發(fā)生腦梗死作為因變量，將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素logistic回歸模型，分析前列腺癌合并急性腦梗死的影響因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 前列腺癌合并急性腦梗死組相關臨床特征前列腺癌確診后6個月內發(fā)生腦梗死6例（14%），7～12個月內9例（20.9%），13～24個月內6例（14%），2～5年內17例（39.5%），另外5例（11.6%）患者于腦梗死后住院期間發(fā)現(xiàn)血清TPSA水平異常升高，并經(jīng)病理活檢確診。

頭顱MRI顯示，腔隙性腦梗死（病灶＜10 mm）占74.4%（32/43）；單發(fā)性梗死55.8%（24/43），其中累及大腦半球87.5%（21/24）、腦橋8.3%（2/24）、小腦4.2%（1/24）；前、后循環(huán)同時受累23.3%（10/43）；累及大腦半球多腦葉25.6%（11/43）。

前列腺癌合并急性腦梗死組在發(fā)生缺血性卒中前有11.6%（5/43）服用阿司匹林預防卒中，合并高脂血癥的患者在發(fā)生缺血性卒中前有70.6%（24/34）服用他汀類藥物治療。

2.2 兩組臨床特征比較 前列腺癌合并急性腦梗死組納入43例患者，年齡71～93歲，平均82.2±4.8歲；前列腺癌無腦梗死組43例，年齡71～93歲，平均82.2±5.1歲。所有前列腺癌患者的腫瘤細胞類型均為腺癌。

兩組臨床資料比較，前列腺癌合并急性腦梗死組高脂血癥患者比例較高，血清總蛋白水平較低，纖維蛋白原、D-二聚體和TPSA水平較高，放射性粒子植入術治療率較低，差異均有統(tǒng)計學意義。其余資料差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.3 前列腺癌合并急性腦梗死影響因素分析多因素logistic回歸分析顯示，高脂血癥（OR7.494，95%CI1.371～40.971）、D-二聚體升高（OR1.012，95%CI1.003～1.021）、放射性粒子植入治療（OR0.144，95%CI0.037～0.557）是前列腺癌合并急性腦梗死的獨立影響因素（表2）。

3 討論

前列腺癌患者合并腦梗死的風險明顯高于正常人群[6-10]，同時該風險可延續(xù)10年以上[11]。本研究結果顯示在前列腺癌合并急性腦梗死組中有高達39.5%患者在確診前列腺癌后2～5年內發(fā)生腦梗死，表明前列腺癌發(fā)生腦梗死的風險長期持續(xù)存在，與既往觀點一致。惡性腫瘤發(fā)生腦梗死可能是多種機制共同參與的結果，包括常見傳統(tǒng)危險因素和腫瘤相關因素（凝血功能異常、內皮損傷和腫瘤相關治療等）[12]。本研究多因素logistic回歸分析顯示，高脂血癥、D-二聚體升高是前列腺癌合并急性腦梗死的獨立危險因素，放射性粒子植入治療是其獨立保護因素。

前列腺癌合并急性腦梗死組中多數(shù)高脂血癥患者使用他汀類藥物，其血脂水平與無腦梗死組比較無明顯統(tǒng)計學差異。這些患者在血脂控制較好的情況下仍然發(fā)生腦梗死，這可能由于癌細胞破壞血管內皮細胞，激活炎癥細胞，促進血小板聚集同時，破壞脂質代謝平衡，間接參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[13]。前列腺癌可能加劇了某些傳統(tǒng)血管危險因素在腦梗死發(fā)生中的作用，建議前列腺癌合并高脂血癥的患者需要強化降脂治療來預防卒中的發(fā)生。

多項研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關卒中患者的D-二聚體水平明顯高于無腫瘤的卒中患者，提示纖溶亢進和血液的高凝狀態(tài)與腫瘤相關卒中的發(fā)展密切相關[14-16]，與本研究結果一致。

關于腫瘤治療相關的因素對腦梗死發(fā)生的影響，本研究結果顯示前列腺癌合并急性腦梗死組放射性粒子植入治療率明顯低于無腦梗死組，這意味著放射性粒子植入治療可能是腦梗死的有效預防措施。放射性粒子植入治療放射部位精準，對全身影響較小，能有效降低前列腺癌的腫瘤負荷。未來還需要更大樣本量的研究明確放射性粒子植入治療與腦梗死發(fā)生的關系。兩組患者內分泌治療的比例沒有明顯差別，考慮內分泌治療并未顯著增加腦梗死的發(fā)病率，與Tae等[17]研究結果一致。但是，Jespersen等[18]認為藥物性內分泌治療增加腦梗死風險（HR1.19，95%CI1.06～1.35）。因此，內分泌治療與腦梗死的相關性仍有待進一步探索。

表1 兩組臨床特征比較

Chen等[9]選取無卒中傳統(tǒng)危險因素的病例進行對照研究，發(fā)現(xiàn)前列腺癌相關卒中組的TPSA較對照組更高，認為TPSA升高是前列腺癌相關卒中診斷指標。雖然在本研究中兩組患者存在≥1個腦梗死傳統(tǒng)危險因素的比例沒有明顯差別，但是前列腺癌合并急性腦梗死組TPSA水平明顯高于前列腺癌無腦梗死組，說明腦梗死的發(fā)生與TPSA升高有一定關系，與既往觀點一致[9，19]。

本研究前列腺癌合并急性腦梗死組患者腔隙性腦梗死占74.4%，多發(fā)性梗死占44.2%，前、后循環(huán)同時受累占23.3%，累及大腦半球多腦葉占25.6%，與文獻報道的腫瘤相關腦梗死的影像學表現(xiàn)類似[6，19]。這說明在本組患者中雖然傳統(tǒng)腦梗死的危險因素比例較高，但發(fā)生腦梗死的機制可能是多種因素共同作用的結果，包括纖維蛋白原、D-二聚體及TPSA顯著增高等腫瘤相關腦梗死的發(fā)病機制可能也參與腦梗死的發(fā)生。本組患者單純根據(jù)影像學表現(xiàn)很難確定其發(fā)病機制，需要結合相關結果進行綜合評價。對于伴有傳統(tǒng)危險因素的前列腺癌患者，腫瘤相關的危險因素同樣對腦梗死的發(fā)生起到至關重要的作用，且這種影響與傳統(tǒng)危險因素常常難以區(qū)分。臨床上應該積極控制腫瘤負荷，糾正凝血功能異常，以減少前列腺癌合并腦梗死的發(fā)生。

表2 前列腺癌發(fā)生急性腦梗死的多因素分析

本研究也存在局限性，首先，本研究為單中心取樣，樣本量較小，可能存在選擇偏倚。其次，本研究屬于回顧性研究，一些臨床資料不能完整收集，可能導致研究結果較為片面。未來的研究應關注前列腺癌患者性激素水平、脂質代謝平衡、抗炎和抗血小板聚集治療等與腦梗死發(fā)生的相關性。

【點睛】前列腺癌發(fā)生腦梗死的患者年齡較大，以單發(fā)、腔隙性梗死多見。高脂血癥和D-二聚體和放射性粒子植入治療是前列腺癌患者發(fā)生腦梗死的獨立影響因素。