伴活動性惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓的臨床分析及文獻(xiàn)回顧

陳英，高亞麗，藺芳菊，賈偉華

美國心臟學(xué)會（American Heart Association，A H A）/美國卒中學(xué)會（American Stroke Association，ASA）發(fā)布的急性缺血性卒中靜脈rt-PA溶栓標(biāo)準(zhǔn)提出，對預(yù)期生存期大于6個月、伴有惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者，在沒有凝血異常、近期手術(shù)及系統(tǒng)性出血等禁忌證的情況下，靜脈溶栓可能會獲益，同時也指出目前對于此類患者，rt-PA靜脈溶栓的安全性及有效性尚不明確[1]。本研究回顧了北京市石景山醫(yī)院應(yīng)用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓的伴有活動性惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者，總結(jié)其基線臨床資料、溶栓治療效果、溶栓相關(guān)顱內(nèi)出血及系統(tǒng)性出血發(fā)生情況，并通過檢索文獻(xiàn)，匯總此類病例，分析對伴有活動性惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療的安全性及有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續(xù)收集2017年4月-2020年4月于北京市石景山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行靜脈溶栓的伴有活動性惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性缺血性卒中符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合其rt-PA靜脈溶栓的適應(yīng)證要求，無禁忌證[2]；②活動性惡性腫瘤：正在接受或者等待治療的惡性腫瘤患者以及在溶栓時尚未診斷出的惡性腫瘤患者，溶栓后2周內(nèi)明確診斷的患者；③臨床資料及隨訪資料完整患者；④患者或家屬簽署溶栓治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知的原發(fā)顱內(nèi)腫瘤患者；②已治愈及未能證實有活動性的惡性腫瘤患者；③腫瘤本身所致活動性出血患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者人口學(xué)資料（性別、年齡），惡性腫瘤部位、病理類型、確診時間及治療方式，腦血管病相關(guān)危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、心房顫動、既往卒中史、既往栓塞事件），實驗室檢查（凝血功能、D-二聚體、血常規(guī)、血脂、血糖、血清蛋白），rt-PA劑量，發(fā)病至溶栓的時間，溶栓前后影像檢查等資料。

采用TOAST分型對急性缺血性卒中患者進(jìn)行分型[3]；通過溶栓后頭顱MRI或CT檢查確定梗死病灶分布；通過NIHSS評價神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度[4]，記錄溶栓前、溶栓結(jié)束時、溶栓后7 d的NIHSS評分；用mRS評價90 d預(yù)后。以溶栓后7 d NIHSS較基線NIHSS下降≥2分為早期有效標(biāo)準(zhǔn)，90 d預(yù)后以mRS≤2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良[5]。

根據(jù)溶栓后24 h內(nèi)復(fù)查的頭顱CT判斷顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，根據(jù)患者病歷記錄癥狀及相關(guān)檢查判斷有無嚴(yán)重系統(tǒng)性出血。按歐洲急性卒中合作組的標(biāo)準(zhǔn)，出血轉(zhuǎn)化類型分為：出血性梗死（hemorrhagic infarcts，HI）1型（梗死灶邊緣少量滲血）、HI2型（梗死灶范圍內(nèi)有片狀出血灶，但無占位效應(yīng)）、腦實質(zhì)血腫（parenchymal hematoma，PH）1型（血腫大小≤梗死面積的30%）、PH2型（血腫面積＞30%梗死面積，伴明顯占位效應(yīng)）[6]。

1.2.2 文獻(xiàn)回顧 在PubMed上以“active malignancy/active cancer”“acute ischemic stroke”“intravenous thrombolysis”等關(guān)鍵詞檢索2010-2020年的文獻(xiàn)，選擇對伴有活動性惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓的研究，收集研究的病例數(shù)量、腫瘤類型、溶栓后NIHSS評分變化、90 d mRS評分以及溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化和嚴(yán)重性系統(tǒng)出血等資料。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究為描述性研究，符合正態(tài)分布的計量資料用表示，不符合正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，計數(shù)資料用率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 本研究入組患者資料 本研究共納入患者6例，男性4例，女性2例，年齡70～87歲，平均80.2±5.6歲。5例（83.3%）患者溶栓治療前已確診惡性腫瘤，未治療或治療進(jìn)行中；1例（16.7%）患者既往有胃癌病史，已行根治手術(shù)，溶栓治療后檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤復(fù)發(fā)。溶栓前NIHSS評分中位數(shù)為5（2～8）分，溶栓結(jié)束時NIHSS評分中位數(shù)為1（0～2）分，溶栓后1周NIHSS評分中位數(shù)為1（0～3）分，溶栓1周NIHSS評分較基線NIHSS評分下降≥2分者5例（83.3%）。90 d mRS評分中位數(shù)為1（0～6）分，90 d mRS評分≤2分者4例（66.7%），死亡2例（33.3%），死亡原因1例為腫瘤所致呼吸衰竭，1例為腫瘤伴發(fā)多處轉(zhuǎn)移致多器官功能衰竭。

1例（16.7%）患者出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，具體表現(xiàn)為溶栓6 h后患者出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，復(fù)查頭顱CT發(fā)現(xiàn)PH2型癥狀性顱內(nèi)出血，進(jìn)一步影像檢查分析考慮顱內(nèi)出血與存在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤有關(guān)，通過治療后該患者顱內(nèi)出血逐漸吸收，住院3周時患者死于惡性腫瘤導(dǎo)致的呼吸衰竭。其余5例患者在溶栓后的影像檢查進(jìn)一步排除了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，溶栓治療后未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血。1例患者溶栓治療后發(fā)生了短暫的肉眼血尿，考慮與患者膀胱腫瘤有關(guān)，癥狀很快自行好轉(zhuǎn)，未造成患者病情加重，因此不構(gòu)成嚴(yán)重性系統(tǒng)性出血（表1）。

2.2 文獻(xiàn)回顧 通過檢索收集了7篇論文[7-13]，共計77例伴有活動性惡性腫瘤的急性缺血性卒中并且進(jìn)行了rt-PA靜脈溶栓治療的病例，加之本研究6例患者，總計83例。83例患者中發(fā)生溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化共9例（10.8%），但無法根據(jù)目前文獻(xiàn)確定出血轉(zhuǎn)化的類型。發(fā)生嚴(yán)重系統(tǒng)性出血1例（1.2%），患者為伴有消化道惡性腫瘤患者，溶栓后消化道出血造成血紅蛋白進(jìn)行性下降，需要輸血治療。44例（53.0%）患者90 d mRS≤2分，90 d內(nèi)死亡患者16例（19.3%），但未發(fā)現(xiàn)與靜脈溶栓所造成的出血轉(zhuǎn)化或系統(tǒng)性出血直接相關(guān)的死亡。溶栓后NIHSS評分較溶栓前下降≥2分患者數(shù)量因部分文章無相關(guān)數(shù)據(jù)而無法統(tǒng)計（表2）。

3 討論

惡性腫瘤患者缺血性卒中的發(fā)病率是一般人群的1.5倍，約7%的惡性腫瘤患者在臨床過程中出現(xiàn)了癥狀性腦血管病[14]。目前研究表明，除傳統(tǒng)的腦血管病危險因素外，惡性腫瘤伴缺血性卒中患者還存在惡性腫瘤特有的致病機制，如瘤性栓塞、瘤體直接壓迫頭頸部動脈血管壁導(dǎo)致缺血性卒中，以及惡性腫瘤引起的血液高凝狀態(tài)，惡性腫瘤的放射治療、化學(xué)療法和激素剝奪治療相關(guān)性卒中等[15-16]。rt-PA靜脈溶栓是急性缺血性卒中有效的治療方法，對伴有活動性惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者，目前為止，還沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實rt-PA靜脈溶栓的有效性及安全性。

Weeda和Bohm[17]利用美國國家住院登記數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的研究中，13 993例溶栓患者有416例（3%）患有惡性腫瘤，惡性腫瘤與患者住院死亡率無關(guān)，但是與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加有關(guān)（P=0.003）。同樣是利用類似的數(shù)據(jù)庫，Murthy等[18]在接受靜脈溶栓或血管內(nèi)治療的32 576例急性缺血性卒中患者中確定了807例（2.5%）有惡性腫瘤病史，這部分患者在主要結(jié)局和顱內(nèi)出血方面與整體溶栓人群沒有顯著差異。

上述研究是對一般溶栓人群或溶栓數(shù)據(jù)庫中合并活動性腫瘤患者的資料進(jìn)行的分析，另外一些研究是針對臨床中合并有活動性腫瘤的急性缺血性卒中患者進(jìn)行的靜脈溶栓研究，如本研究匯總的7項既往研究，這些研究多

數(shù)支持在謹(jǐn)慎選擇患者的基礎(chǔ)上進(jìn)行靜脈溶栓治療[7-13]。值得注意的是，在其中韓國的一項研究中，盡管患者接受了較低劑量的rt-PA靜脈溶栓（0.6 mg/kg），但發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的比例卻相對較高（58%），這可能與種族差異、腫瘤類型等因素有關(guān)[11]。本研究中病例1存在隱匿的腦部轉(zhuǎn)移瘤，溶栓后出現(xiàn)PH2型腦出血，伴有神經(jīng)功能缺失癥狀的加重，這提示對于存在顱內(nèi)腫瘤患者，靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險可能增高。匯總本研究及文獻(xiàn)檢索的病例，溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率為10.8%，相比整體急性缺血性卒中患者rt-PA靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率（4%～18%），并未顯著增加[19-20]。

表1 本研究6例患者的臨床資料

表2 文獻(xiàn)回顧及本研究病例匯總[單位：例（%）]

除了顱內(nèi)出血外，嚴(yán)重的系統(tǒng)性出血也是造成患者預(yù)后不佳的重要因素。ASA/AHA發(fā)布的急性缺血性卒中靜脈rt-PA溶栓的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)中提及，對于既往消化道或泌尿道出血病史的患者來說，rt-PA靜脈溶栓相對安全，但若存在消化道腫瘤或近期21 d內(nèi)出血事件，則出血風(fēng)險較高，靜脈溶栓可能有害。在本研究收集的病例中，病例4溶栓后發(fā)現(xiàn)消化道惡性腫瘤復(fù)發(fā)，但溶栓后并未發(fā)生任何出血。有研究者通過卒中登記數(shù)據(jù)庫與醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)，收集了伴有消化道惡性腫瘤或近期消化道出血的急性缺血性卒中且進(jìn)行了rt-PA靜脈溶栓的患者，在136例患者中，有消化道惡性腫瘤或出血者的住院死亡率（10.3%vs9.0%）和危及生命的系統(tǒng)性出血率（2.3%vs1.2%）無顯著增加，研究同時顯示消化道惡性腫瘤或近期出血的患者卒中癥狀要重于普通人群[21]。對于此類患者，溶栓前需謹(jǐn)慎評估患者是否有活動性出血及發(fā)生出血的風(fēng)險。

伴有惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者的預(yù)期壽命是進(jìn)行溶栓決策時重要的考慮因素，但在醫(yī)療實踐中，很難對預(yù)期壽命進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷，這造成了臨床醫(yī)師在溶栓決策時的困難。本研究匯總的83例患者中，90 d內(nèi)死亡16例，多數(shù)死亡原因與惡性腫瘤相關(guān)，因此對于靜脈溶栓的效果很難進(jìn)行評價。Yoo等[22]對伴有惡性腫瘤的缺血性卒中患者的短期預(yù)后做了研究，結(jié)論顯示腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤類型是影響患者6個月死亡率的重要因素，即使有活動性惡性腫瘤，只要未發(fā)生轉(zhuǎn)移，也可以考慮再灌注治療，但是，如果有腫瘤轉(zhuǎn)移，特別是胃癌、食管癌、肝細(xì)胞癌或胰腺癌患者，可能需要更慎重的治療，因為此類患者在卒中后6個月內(nèi)死亡的風(fēng)險較高。

部分伴有惡性腫瘤的缺血性卒中患者缺乏傳統(tǒng)的腦血管病危險因素，這種類型患者通常被認(rèn)為卒中的發(fā)生與腫瘤相關(guān)，稱為惡性腫瘤相關(guān)性卒中。Shen等[23]的研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤相關(guān)卒中患者的D-二聚體水平升高，且更常見多動脈供血區(qū)的多發(fā)梗死。Cutting等[24]研究入組了36例惡性腫瘤相關(guān)性卒中患者，9例接受了rt-PA治療，4例出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，出血轉(zhuǎn)化率較高。對于惡性腫瘤相關(guān)卒中患者，溶栓治療的安全性還需多中心研究進(jìn)一步評估。

本研究納入的病例數(shù)較少，難以涵蓋更加全面的腫瘤類型，同時回顧性分析可能存在選擇偏倚，未來需大規(guī)模臨床研究，對伴有活動性惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療給予更加明確的指導(dǎo)。

【點睛】伴有活動性惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓的安全性和有效性目前尚無定論，本研究對本中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析，同時對2010-2020年發(fā)表的針對此類患者溶栓效果的研究進(jìn)行了匯總，結(jié)果提示對此類患者進(jìn)行超急性期靜脈溶栓治療較為安全和有效。