虎杖痛風方治療急性痛風的療效及對炎癥細胞因子影響

陳茜 虞斌 王澗

[摘要] 目的 探討虎杖痛風方治療急性痛風的效果及其對血清炎癥細胞因子的影響。 方法 2017年7月至2019年6月隨機選擇我院痛風門診急性痛風患者，分為對照組（B組）和治療組（A組），對照組給予塞來昔布膠囊0.2 g治療，bid，治療組在此基礎上加用虎杖痛風方，每天1劑。7 d后觀察統(tǒng)計兩組臨床療效、疼痛評分（0～10分，視覺模擬評分法VAS）、血清炎癥細胞因子水平及不良反應發(fā)生情況。 結果 最終納入統(tǒng)計的75例對象中A組37例，B組38例，A組痊顯率為91.89%（34/37），高于B組的73.68%（28/38），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.34，P=0.04）。兩組治療前后疼痛評分差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中A組治療后VAS評分顯著低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.54，P=0.01）。急性痛風相關炎癥細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α治療前后兩組均有顯著性差異（P<0.05），治療后的IL-1β、TNF-α水平A組較B組低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。A、B組不良反應均不影響治療，發(fā)生率分別為 10.81%（4/37）和5.26%（2/38），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.78，P=0.38）。 結論 虎杖痛風方治療急性痛風效果肯定，可能系通過下調(diào)炎癥細胞因子IL-1β、TNF-α水平發(fā)揮作用。

[關鍵詞] 痛風;虎杖痛風方;療效;視覺模擬評分法;炎癥細胞因子

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of Polygonum Cuspidatum Gout Prescription on acute gout and its impacts on serum inflammatory cytokines. Methods From July 2017 to June 2019， acute gout patients in gout clinic of our hospital were randomly selected and divided into the control group（group B） and the treatment group（group A）. The control group was treated with celecoxib capsule for 0.2 g each time， bid. On this basis， the treatment group was additionally treated with Polygonum Cuspidatum Gout Prescription， one dose each day. Seven days later， clinical efficacy， pain score（0-10， visual analogue scale， VAS）， serum inflammatory cytokine level and adverse reactions were observed and counted. Results Of the 75 cases finally included in the statistics， they were divided into group A（n=37） and group B（n=38）. The recovery rate of group A was 91.89%（34/37）， which was higher than 73.68%（28/38） in group B， with statistical difference（χ2=4.34， P=0.04）. The pain scores at baseline and post-treatment were statistically different between the two groups（P<0.05）， and the VAS scores of post-treatment in group A were significantly lower than those in group B（Z=-2.54， P=0.01）. The levels of acute gout-related inflammatory cytokines IL-1β， IL-6， IL-8 and TNF-α at baseline and post-treatment were significantly different in the two groups（P<0.05）. The levels of IL-1β and TNF-α after treatment in group A were significantly lower than those in group B（P<0.05）. The adverse reactions in group A and B did not affect the treatment， and the incidence rates were 10.81%（4/37） and 5.26%（2/38）， respectively， with no significant difference（χ2=0.78， P=0.38）. Conclusion Polygonum Cuspidatum Gout Prescription has a definite efficacy on acute gout， which plays a role by down-regulating the levels of inflammatory cytokines IL-1β and TNF-α.

[Key words] Gout; Polygonum Cuspidatum Gout Prescription; Efficacy; Visual analogue scale; Inflammatory cytokine

急性痛風主要表現(xiàn)為下肢等處關節(jié)紅腫疼痛，系尿酸鹽結晶沉積在關節(jié)等處導致關節(jié)炎的急性發(fā)作，為常見的風濕性疾病[1]，其中醫(yī)證型主要為風濕郁熱證，對于其治療西醫(yī)一般使用秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質激素等藥物，但是容易出現(xiàn)胃腸道及肝腎等的副作用?；⒄韧达L方系滬上中醫(yī)外科專家夏涵教授創(chuàng)立的治療急性痛風的經(jīng)驗方，可以清熱利濕、祛風通絡，在上海等地區(qū)使用有較好療效[2]，為進一步驗證其臨床效果，探討其作用機制，2017年7月開始，在我院痛風門診患者中進行了相關研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月至2019年6月浙江省皮膚病醫(yī)院（浙江省皮膚病防治研究所）痛風門診患者82例，按照每日痛風門診就診單雙號順序，隨機分配到治療組（A組）與對照組（B組），因未按要求治療或隨訪，A組4例及B組3例予以剔除，最后完成研究者75例，其中治療組37例，對照組38例，治療組男36例，女1例，年齡25～84歲，平均（54.54±15.63）歲，痛風發(fā)作年限1～25年，平均（8.46±2.20）年;本次發(fā)作時間1～7 d，平均（4.68±1.99）d。對照組男35例，女3例，年齡23～85歲，平均（55.32±16.75）歲，痛風發(fā)作年限1～24年，平均（7.90±1.79）年;本次發(fā)作時間1～7 d，平均（3.76±1.87）d。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理批號：LL2017-1），并征得患者知情同意。

1.2 診斷標準

西醫(yī)痛風診斷根據(jù)2015年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的痛風分類標準，采用積分制診斷方法，對于不同的臨床表現(xiàn)及實驗室指標、影像學檢查賦予不同的分值，總分≥8分可診斷為急性痛風性關節(jié)炎[3]。中醫(yī)痛風診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中“風濕郁熱”證標準，癥見：關節(jié)紅腫熱痛，發(fā)病較急，伴有發(fā)熱，汗出不解，口渴喜飲，心煩不安，溲黃，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)[4]。

1.3 納入、排除與剔除標準

納入標準：①符合西醫(yī)急性痛風性關節(jié)炎診斷標準;②符合中醫(yī)“風濕郁熱證”標準;③年齡18～85歲;④自愿參加研究，并知情同意;⑤本次痛風發(fā)作時間少于7 d。排除標準：①嚴重心肝腎功能障礙;②伴有類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎、紅斑狼瘡、干燥綜合征等風濕免疫性疾病或惡性腫瘤;③對有關藥物過敏者;④癡呆和未成年者;⑤1個月內(nèi)服用過止痛藥物、秋水仙堿或激素者。剔除標準：①未按規(guī)定服藥者;②發(fā)生嚴重不良反應者;③自行退出未完成門診隨訪評估者。

1.4 治療方法

B組參照國外痛風治療方法[5]，使用塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司大連分包裝廠，國藥準字J2014 0072）治療，劑量為0.2 g，每天2次，口服，連續(xù)治療7 d。A組在此基礎上加用虎杖痛風方治療，由虎杖15 g、羌活10 g、全當歸12 g、茵陳30 g、黃柏12 g、忍冬藤30 g、川芎10 g、蒼術10 g、茯苓15 g、豬苓15 g、澤瀉10 g、防己10 g、川牛膝12 g、甘草6 g等組成，隨癥加減，痛劇者加徐長卿、延胡索。病在上肢者加桑枝、片姜黃。關節(jié)酸楚不適者加海風藤、伸筋草，煎成湯劑，每日2次，分早晚服用，飯后溫服，每次250 mL，連續(xù)7 d[6]。兩組患者凡是發(fā)作前服用降尿酸藥物治療者繼續(xù)使用原降尿酸藥物按原劑量治療。發(fā)作前未進行降尿酸治療者研究期間不給予降尿酸治療。兩組患者均給予相應的痛風健康教育和生活指導。對于部分完成治療及研究隨訪仍然存在痛風癥狀者按照常規(guī)痛風治療方法繼續(xù)治療。

1.5 檢測方法

抽取空腹靜脈血5 mL，采用電化學發(fā)光法檢測IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），所用試劑品牌為西門子，使用儀器為西門子IMMULITE 1000化學發(fā)光免疫分析儀，嚴格按照說明書要求進行檢測操作。其中IL-1β正常值為0～5 pg/mL，IL-6正常值為0～5.9 pg/mL，IL-8正常值為0～62 pg/mL，腫瘤壞死因子α正常值為0～8.1 pg/mL?；颊哐Ｒ?guī)、超敏C反應蛋白、紅細胞沉降率和肝腎功能等按照常規(guī)方法進行檢測。

1.6 觀察指標及評價標準

患者就診當日和治療1周后分別進行臨床、實驗室和其他檢查評估。參照視覺模擬評分法（VAS）評估患者關節(jié)疼痛情況，分值介于0～10分，無痛為0分;微痛為可正常生活工作，1～3分;中度疼痛為影響生活工作：4～6分;重度疼痛為嚴重影響生活工作，7～9分;劇烈疼痛為10分。多關節(jié)疼痛者以最痛關節(jié)作為評分對象。治療1周后評估研究對象胃腸道反應、白細胞降低、肝腎功能損害等不良反應發(fā)生情況。

1.7 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》的標準而制定，臨床痊愈：臨床癥狀完全消失，關節(jié)功能完全恢復正常;顯效，即臨床癥狀基本消失，關節(jié)功能無明顯障礙;有效，即臨床癥狀有所好轉，關節(jié)功能有所改善;無效，即臨床癥狀未好轉，關節(jié)功能未改善[4]。以治療1周后的痊顯率為療效判斷標準，痊顯率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）描述，兩組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)與四分位數(shù)的表達方式，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床治療效果比較

剔除因未按規(guī)定服藥或未前來門診評估的參試對象后，A組痊顯率為91.89%（34/37），高于B組的73.68%（28/38），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.34，P=0.04）。見表1。

2.2 兩組治療前后疼痛評分比較

兩組治療前后疼痛評分有顯著性差異，其中A組治療后VAS評分顯著低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.54，P=0.01）。見表2。

2.3 兩組炎癥細胞因子變化情況比較

AB兩組急性痛風患者組內(nèi)治療前后炎癥細胞因子水平比較均有顯著性差異，治療1周后的IL-1β、TNF-α水平A組均較B組低，差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較

A組不良反應2例惡心嘔吐，1例腹部隱痛，1例肝功能輕度異常，均不影響治療，發(fā)生率為10.81%（4/37）;B組1例腹部隱痛，1例腹脹，均未影響治療，不良反應發(fā)生率為5.26%（2/38）。兩組比較無顯著性差異（χ2=0.78，P=0.38）。

3 討論

痛風是嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少引起的一種晶體性關節(jié)病，為成人中最常見的炎癥性關節(jié)炎，尿酸水平增高是引起尿酸鹽沉積及痛風發(fā)生的主要危險因素[7]。對于急性痛風的治療主要是使用糖皮質激素、非甾體止痛藥物、秋水仙堿等各種抗炎癥藥物控制痛風急性發(fā)作，盡快緩解癥狀，防止遷延不愈。其作用的機制可能是影響痛風發(fā)病過程中的相關炎癥通路及其產(chǎn)物，從而減輕炎癥程度，終止痛風的發(fā)作[8]。但是，由于上述不少藥物具有一定的副作用，且許多痛風患者病程較長，病情較重，不少痛風患者都伴有高血脂、糖尿病、腎病、心血管疾病等合并癥，探索更多治療急性痛風發(fā)作的方法是痛風臨床中面臨的一個重要課題[9]。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學對于痛風的治療積累了一定經(jīng)驗，急性痛風在中醫(yī)中屬于“痹病”“歷節(jié)”等病的范疇，夏氏中醫(yī)認為急性痛風是濕熱內(nèi)蘊與外邪侵襲交互作用的結果，風濕郁熱是其主要證型，治當清熱利濕，祛風通絡，虎杖痛風方中虎杖、羌活、全當歸祛風勝濕，行血止痛為君，茵陳、黃柏清熱除濕，川芎活血化瘀，忍冬藤清熱通絡，防己祛風止痛為臣，蒼術、茯苓健脾燥濕，且防臣藥苦寒傷胃，是為佐藥，豬苓、澤瀉上下分消，川牛膝引藥下行，甘草調(diào)和諸藥為使，諸藥相配，在臨床上有清熱除濕、舒筋活絡、活血化瘀、消腫止痛的作用。本研究結果顯示，加用虎杖痛風方后患者痊顯率明顯提高，患者疼痛評分明顯下降，較單純使用塞來昔布膠囊治療者效果明顯，其療效與國內(nèi)張明、韓昭琳、周蜜等的研究結果類似[2，10，11]，進一步證實了該方劑適合急性痛風患者使用，為臨床痛風治療提供了新的選擇。

近年來痛風研究認為，急性痛風系沉積在關節(jié)部位的尿酸鹽晶體刺激了巨噬細胞，分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥細胞因子，趨化中性粒細胞到達炎癥部位，吞噬大量晶體，釋放大量炎癥細胞因子，引起痛風的發(fā)作[12-14]。本研究顯示，A組較B組治療后IL-1β、TNF-α炎癥因子水平有顯著性差異，說明虎杖痛風方可以下調(diào)IL-1β、TNF-α等炎癥因子表達，從而控制痛風的炎癥，這可能是其發(fā)揮治療作用的機制?；⒄仁腔⒄韧达L方治療痛風的君藥成分，林金朝[15]的研究證實，虎杖提取物可以增強過氧化物酶體增殖物活化受體-γ（PPAR-γ）mRNA以及增強PPAR-γ蛋白表達等，通過影響細胞因子，從而促進痛風炎癥的消退。Zhao等[16]研究發(fā)現(xiàn)高劑量的四妙（蒼術、黃柏、川牛膝、薏苡仁）提取物可以減輕痛風足部水腫，減少關節(jié)炎癥，減輕IL-1β和TNF-α的釋放，降低丙二醛（MDA）和髓過氧化物酶（MPO）的水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）水平?；⒄韧达L方中含有蒼術、黃柏、川牛膝等中藥，可能也是其發(fā)揮作用機制之一[17]。一般認為IL-6、IL-8在痛風炎癥機制過程中發(fā)揮重要作用，是急慢性痛風炎癥啟動和加劇中的重要細胞因子[18-19]。本研究中IL-6、IL-8的水平在治療后A組和B組沒有顯著性差異，說明可能有其他抑炎因子等因素影響了上述因子表達水平，也可能與IL-8在血清中滅活較遲下降較慢有一定關系[20-23]。有研究認為TGF-β在痛風炎癥終止方面發(fā)揮重要作用[13]，不過其中具體作用機制還需要進一步研究。

總之，虎杖痛風方臨床治療效果肯定，副作用較小，對于多數(shù)痛風相關炎癥細胞因子有下調(diào)作用，有著重要的研究意義和推廣價值，為急性痛風的治療提供了新的路徑，建議在痛風臨床治療中予以使用。

[參考文獻]

[1] 趙辨.中國臨床皮膚病學[M].南京：江蘇科學技術出版社.2009：1417-1419.

[2] 張明，朱周，王一飛.虎杖痛風顆粒治療急性痛風性關節(jié)炎臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志，2008，42（6）：16-18.

[3] 曾學軍.《2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟痛風分類標準》解讀[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志，2015，9（4）：235-238.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1995：179-183.

[5] Schumacher HR，Berger MF，Li-Yu J，et al.Efficacy and tolerability of celecoxib in the treatment of acute gouty arthritis：A randomized controlled trial[J].J Rheumatol，2012，39（9）：1859-1866.

[6] 柏連松.海派中醫(yī)·夏氏外科[M].上海：上?？茖W技術出版社，2015：101-104.

[7] Dalbeth N，Choi HK，Joosten LAB，et al. Gout[J].Nat Rev Dis Primers，2019，5（1）：69.

[8] Narang RK，Dalbeth N.Management of complex gout in clinical practice：Update on therapeutic approaches[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2018，32（6）：813-834.

[9] Yakupova SP.Gout. New opportunities of diagnosis and treatment[J].Ter Arkh，2018，90（5）：88-92.

[10] 韓昭琳.中西醫(yī)結合治療痛風性關節(jié)炎療效觀察[J].河北北方學院學報（自然科學版），2016，32（8）：39-40.

[11] 周蜜，王一飛，周茹，等.系列痛風顆粒聯(lián)合金黃膏分期治療痛風性關節(jié)炎療效觀察[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2013，33（12）：1603-1607.

[12] 武東，趙金霞，孫琳，等.痛風炎癥機制的研究進展[J].中華風濕病學雜志，2014，18（2）：128-130.

[13] 李長貴.實用痛風病學[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2018：35-47.

[14] Amaral FA，Bastos LF，Oliveira TH，et al.Transmembrane TNF-α is sufficient for articular inflammation and hypernociception in a mouse model of gout[J].Eur J Immunol，2016，46（1）：204-211.

[15] 林金朝.虎杖提取物對實驗性痛風的作用及機理分析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8（11）：21-22.

[16] Zhao P，Chen KL，Zhang GL，et al.Pharmacological Basis for Use of Selaginella moellendorffii in Gouty Arthritis：Antihyperuricemic，Anti-Inflammatory，and Xanthine Oxidase Inhibition[J].Evid Based Complement Alternat Med，2017，2017（1）：2103 254.

[17] Liu YF，Tu SH，Chen Z，et al.Effects of Modified Simiao Decoction on IL-1 β and TNF α Secretion in Monocytic THP-1 Cells with Monosodium Urate Crystals-Induced Inflammation[J].Evid Based Complement Alternat Med，2014，2014（1）：406 816.

[18] Kim KW，Kim BM，Lee KA，et al.Reciprocal interaction between macrophage migration inhibitory factor and interleukin-8 in gout[J].Clin Exp Rheumatol，2019，37（2）：270-278.

[19] Liu S，Yin C，Chu N，et al.IL-8-251T/A and IL-12B 1188A/C polymorphisms are associated with gout in a Chinese male population[J].Scand J Rheumatol，2013，42（2）：150-158.

[20] 黃建華，陳金春，黃建武，等.清熱祛濕通痹法對急性痛風性關節(jié)炎IL-1、IL-6、IL-8的影響[J].中醫(yī)正骨，2008， 20（8）：5-7.

[21] Kienhorst LB，van Lochem E，Kievit W，et al.Gout Is a Chronic Inflammatory Disease in Which High Levels of Interleukin-8（CXCL8），Myeloid-Related Protein 8/Myeloid-Related Protein 14 Complex，and an Altered Proteome Are Associated With Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（12）：3303-3313.

[22] 張明清，張帆.中醫(yī)藥為主治療痛風性關節(jié)炎46例臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46（29）：77.

[23] 曾金強.紅花注射液聯(lián)合秋水仙堿治療痛風急性發(fā)作的療效觀察[J].當代醫(yī)學，2015，（17）：128-129.

（收稿日期：2019-12-05）