胃癌腦膜轉(zhuǎn)移的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后分析

丁平安，張志棟，楊沛剛，林葉成，田 園，徐校勝，吳 娟，劉 穎，郭洪海，劉 洋，王 冬，檀碧波，李 勇，趙 群

1 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科，河北 石家莊 050011；2 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院CT 影像科，河北 石家莊 050011；3 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院病理科，河北 石家莊050011

腦膜轉(zhuǎn)移是指原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腦膜，形成腦膜種植，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙相關(guān)癥狀，這是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種特殊形式［1］。腦膜是胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移極少見的部位，近年來相關(guān)研究報(bào)道胃癌合并腦膜轉(zhuǎn)移患者（gastric cancer with leptomeningeal metastasis，GCLM）的發(fā)生率為0.9%～5.0%［2］，其發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。GCLM患者的預(yù)后極差，現(xiàn)有的綜合治療方法僅能延長至4～6個(gè)月［3］，其預(yù)后明顯差于發(fā)生肝、肺及腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者。同時(shí)腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多為亞急性或慢性起病，臨床表現(xiàn)無特異性，因而在臨床工作中常被漏診及誤診［4］。明確GCLM患者的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后影響因素對了解此類患者的高危人群、判斷患者預(yù)后及選擇適合的治療方式有著舉足輕重的作用。本文對50例GCLM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討GCLM患者的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后因素，以期為GCLM的診斷、治療及判斷預(yù)后提供一定的參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡咬檢組織病理學(xué)證實(shí)為癌；② 最初診斷胃癌時(shí)（同時(shí)性腦膜轉(zhuǎn)移）及治療中新進(jìn)展或隨訪期間（異時(shí)性腦膜轉(zhuǎn)移）診斷的腦膜轉(zhuǎn)移均需頭顱MRI影像學(xué)檢查或腦脊液穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)；③可獲得詳細(xì)的隨訪資料，有明確的起始時(shí)間、終點(diǎn)時(shí)間和終點(diǎn)狀態(tài)，同時(shí)臨床病歷資料完整。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，得到全部研究對象或其家屬知情同意。

1.2 研究方法

檢索河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科2010年—2019年錄入的胃癌數(shù)據(jù)庫，篩選出經(jīng)頭顱MRI影像學(xué)檢查或腦脊液穿刺細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為GCLM患者，收集患者的臨床病理學(xué)特征、腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及治療方法。①患者臨床病理學(xué)特征包括：年齡、性別、KPS評分、腫瘤組織學(xué)類型、腫瘤直徑大小、手術(shù)史、腫瘤浸潤深度（pT分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（pN分期）、腫瘤pTNM分期。② 腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)特征包括：轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間、轉(zhuǎn)移部位、神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀（包括腦功能損害表現(xiàn)、顱神經(jīng)功能損害表現(xiàn)、脊髓及脊神經(jīng)根功能損害表現(xiàn)）。③實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果包括：血清中腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、糖類抗原12-5（carbohydrate antigen 12-5，CA12-5）表達(dá)情況、腦脊液壓力情況、腦脊液檢查情況（包括腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)檢查）。④ 治療方法包括：支持治療、外科治療、放療、鞘內(nèi)化療、系統(tǒng)性化療和靶向治療等。⑤ 療效評價(jià)：具有所列情況之一即可判定。部分緩解（partial response，PR）為臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀減輕，頭顱增強(qiáng)MRI檢查腦膜轉(zhuǎn)移病灶減少，原發(fā)灶或其他病灶縮小。穩(wěn)定（stable disease，SD）為臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未加重，頭顱增強(qiáng)MRI檢查腦膜病灶未增多，原發(fā)灶或其他病灶未增大。進(jìn)展（progressive disease，PD）為臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，頭顱增強(qiáng)MRI提示腦膜轉(zhuǎn)移病灶增多，原發(fā)病灶或其他病灶增大，出現(xiàn)新發(fā)病灶。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

GCLM診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：①有明確的胃癌病史；② 臨床上有新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；③腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽性；④ 典型的MRI影像學(xué)表現(xiàn)，凡具備①、②項(xiàng)加上③或④項(xiàng)即可診斷。

腫瘤標(biāo)志物判定方法：采集所有研究患者在診斷腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)取空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血5 mL，靜置0.5 h，3000r/min離心10 min。采用CobasE601型化學(xué)發(fā)光分析儀［羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司］以及配套試劑盒，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清中CA12-5、CEA、CA19-9及CA72-4表達(dá)水平。各指標(biāo)正常參考值：CA12-5≤35.0 U/mL、CEA≤5.0 ng/mL、CA19-9≤30.0 U/mL、CA72-4≤6.9 U/mL，高于上述水平則判定為陽性。

1.4 隨訪

所有患者經(jīng)門診、住院和電話隨訪等方式收集隨訪資料。隨訪時(shí)間自發(fā)現(xiàn)GCLM開始，截至死亡終點(diǎn)或2020年1月1日。2年內(nèi)每個(gè)月電話隨訪1次，每6個(gè)月門診復(fù)查1次。2年后每3個(gè)月電話隨訪1次，每6個(gè)月門診隨訪1次。隨訪時(shí)間為1～10個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為5個(gè)月，隨訪率為100%。生存時(shí)間定義為從診斷腦膜轉(zhuǎn)移到死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素生存分析采用log-rank檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學(xué)及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)受損特征

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的GCLM患者50例，占同期收治胃癌患者總數(shù)0.82%，其中男性30例（60.00%），女性20例（40.00%）；中位年齡54歲（95% CI：41～66歲），其中≤50歲22例（44.00%），＞50歲28例（56.00%）；病理學(xué)類型：低分化腺癌29例（58.00%），印戒細(xì)胞癌及黏液腺癌18例（36.00%），混合型神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例（6.00%）。50例GCLM患者均為異時(shí)性腦膜轉(zhuǎn)移，均為手術(shù)后輔助化療期間出現(xiàn)，從胃癌診斷至發(fā)生GCLM中位時(shí)間為13.8個(gè)月（95%CI：5.5～20.9個(gè)月），其中18例（36.00%）為根治性遠(yuǎn)端胃大部切除，15例（30.00%）為根治性全胃切除，11例（22.00%）為根治性近端胃大部切除，另6例（12.00%）患者接受姑息性遠(yuǎn)端胃大部切除手術(shù)，術(shù)后pTNM分期為ⅢA期10例（20.00%），ⅢB期19例（38.00%），ⅢC期15例（30.00%），Ⅳ期6例（12.00%）。全組患者在診斷腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)腫瘤標(biāo)志物有47例（94.00%）出現(xiàn)異常，其中CA72-4升高者29例（58.00%），CA19-9升高者25例（50.00%），CEA升高者37例（74.00%），CA12-5升高者34例（68.00%），3種及3種以上腫瘤標(biāo)志物同時(shí)升高者21例（42.00%）。16例（32.00%）患者以腦膜轉(zhuǎn)移為唯一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，其余34例（68.00%）患者同時(shí)合并其他遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，其中同時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移10例、腹膜轉(zhuǎn)移8例、左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例、肺轉(zhuǎn)移2例、骨轉(zhuǎn)移3例，同時(shí)合并2處及2處以上遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移者7例。50例GCLM患者中有23例（46.00%）患者出現(xiàn)腦功能損害及腦膜刺激癥狀，表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、Kernig征、精神狀態(tài)改變、思維認(rèn)知障礙等；18例（36.00%）患者出現(xiàn)復(fù)視、視力減退、聽力改變等腦神經(jīng)功能受累表現(xiàn)；19例（38.00%）表現(xiàn)為下肢無力、四肢感覺異常、排尿及排便失禁等脊神經(jīng)功能受損癥狀（表1）。

表1 50例GCLM患者臨床病理學(xué)特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of 50 GCLM patients

2.2 診斷情況

50例GCLM患者均行頭顱MRI檢查，其中影像表現(xiàn)為腦膜彌漫線形強(qiáng)化，病變累及硬腦膜、蛛網(wǎng)膜、軟腦膜和室管膜者28例（56.00%）；表現(xiàn)為腦膜表面、蛛網(wǎng)膜下隙或室管膜下呈圓形結(jié)節(jié)樣局灶強(qiáng)化者13例（26.00%）；同時(shí)具有上述兩者表現(xiàn)者9例（18.00%，圖1）。全組患者均進(jìn)行首次腦脊液穿刺檢查，所有患者均為顱內(nèi)壓增高［140～420 mmH2O，平均（160±6.6）mmH2O］，其中25例（50.00%）白細(xì)胞增高［10×106～101×106/L，平均（46.90×106±3.24×106）/L］，39 例（78.00%）蛋白升高［530.0～1975.0 mg/L，平均（1074.30±10.67）mg/L］，34例（68.00%）糖含量降低［4.6～11.4 mmol/L，平均（6.30±1.07）mmol/L］，29例（58.00%）氯化物降低［135.0～865.0 mmol/L，平均（449.30±11.34）mmol/L］。全組患者行腰椎穿刺腦脊液檢查平均次數(shù)為3次，其中行1次穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性為46.00%（23/50），第2次腰椎穿刺后陽性率為76.19%（32/42），第3次陽性率為77.14%（27/35，圖2）。腦脊液細(xì)胞學(xué)形態(tài)與原發(fā)灶腫瘤不同，腫瘤細(xì)胞多呈單個(gè)散在出現(xiàn)，細(xì)胞核增大且深染，細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)比例增大，還可見異常的核分裂、核偏位，部分腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)存在巨大空泡（圖3）。

2.3 治療情況

全組GCLM患者中有2例（4.00%）接受全腦放療，均采用6 MV X線直線加速器外照射；鞘內(nèi)注射化療藥物（均應(yīng)用甲氨蝶呤）4例（8.00%），每周1次，注射1～16次；18例（36.00%）患者經(jīng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及脫水藥物緩解顱內(nèi)高壓癥狀后接受全身性化療（5例順鉑+卡培他濱方案，3例紫杉醇+氟尿嘧啶方案，2例單藥卡培他濱化療），共治療1～4個(gè)周期；14例（28.00%）患者進(jìn)行了全身性化療聯(lián)合鞘內(nèi)化療/放療，其他12例（24.00%）僅接受對癥綜合治療。治療后1個(gè)月進(jìn)行療效評價(jià)，根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)及腦脊液檢查結(jié)果進(jìn)行評價(jià)，其中單純?nèi)硇曰熣咧蝎@得疾病緩解和穩(wěn)定者10例，疾病進(jìn)展者8例，局部治療者（包括鞘內(nèi)注射或放療）及聯(lián)合治療者（全身性化療+鞘內(nèi)/放療）中獲得疾病緩解和穩(wěn)定者分別為3和11例，疾病進(jìn)展者均為3例，3組近期療效有效率均較高于對癥綜合治療組（P=0.006、0.044、0.000，表2）。

圖1 GCLM患者頭顱增強(qiáng)MRI影像學(xué)結(jié)果Fig.1 The results of enhanced MRI imaging of the head in patients with GCLM

圖2 腰椎穿刺次數(shù)與腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性結(jié)果變化曲線Fig.2 The curve of the number of lumbar punctures and the positive results of cerebrospinal fluid cytology

圖3 腦脊液中癌細(xì)胞鏡下H-E染色結(jié)果 (×400)Fig.3 H-E staining results of cancer cells in cerebrospinal fluid under microscope (×400)

表2 不同治療方法對GCLM患者近期療效的比較Tab.2 Comparison of short-term curative effects of different treatment methods on GCLM patients

2.4 預(yù)后情況

50例GCLM患者在發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間為3.8個(gè)月（95% CI：1.30～8.60個(gè)月，圖4A）。根據(jù)治療方式的不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，單純?nèi)硇曰熣咧形簧嫫跒?.8個(gè)月，較單純局部治療（包括鞘內(nèi)注射或放療）延長0.7個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.111）；二者聯(lián)合（全身治療+局部治療）則顯示，中位生存時(shí)間達(dá)5.3個(gè)月，較單純?nèi)硇曰熣哐娱L了1.5個(gè)月（P=0.030），較單純局部治療者延長了2.2個(gè)月（P=0.002），較對癥綜合治療者延長了2.7個(gè)月（P=0.000）。單純?nèi)硇曰?、局部治療、支持治療三者比較，采用全身性化療者中位生存期較長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，圖4B）。單因素分析顯示，診斷腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)KPS評分，血清中標(biāo)志物CEA、CA12-5、CA19-9表達(dá)情況，原發(fā)病灶腫瘤浸潤深度（pT分期），原發(fā)病灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（pN分期），是否同時(shí)合并其他遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移以及腦膜轉(zhuǎn)移后是否進(jìn)行全身化療聯(lián)合鞘內(nèi)化療均是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表3）。

Cox多因素分析結(jié)果顯示，血清中腫瘤標(biāo)志物CA19-9的表達(dá)陽性（HR=2.458，95% CI：1.189～5.080，P=0.015）同時(shí)合并其他遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移（HR=3.593，95% CI：1.365～9.456，P=0.010）是影響GCLM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移后進(jìn)行系統(tǒng)化療（包括局部治療、全身化療、聯(lián)合治療）則是保護(hù)性因素（HR=0.170，95% CI：0.049～0.591，P=0.005，表4、圖4C～E）。

表3 影響50例GCLM患者預(yù)后的單因素分析Tab.3 Analysis of single factor affecting the prognosis of 50 GCLM patients

圖4 GCLM患者生存曲線Fig.4 Survival curve of GCLM patients

表4 影響50例GCLM患者預(yù)后的Cox回歸多因素分析Tab.4 Cox regression analysis of multiple factors affecting the prognosis of 50 GCLM patients

3 討 論

胃癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肝、肺和腹膜，而發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移比較罕見［6］。與肝癌、肺癌、乳腺癌不同，在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中關(guān)于胃癌患者并未推薦對其診斷、治療及隨訪過程中對腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)行評估。既往中國相關(guān)研究［7］顯示，對于腫瘤Borrmann分型為Ⅳ、腫瘤浸潤深度為pT4a～pT4b期、病理學(xué)類型為低分化-未分化類型等特點(diǎn)的胃癌患者容易早期出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移。國外學(xué)者通過一項(xiàng)多中心回顧性研究［8］發(fā)現(xiàn)，54例確診為GCLM患者中男女比例為32∶22，Borrmann分型以Ⅲ～Ⅳ型為主（70.37%），病理學(xué)類型也以低分化腺癌多見（94.00%），同時(shí)大部分患者就診時(shí)臨床分期多處于Ⅳ期。本研究通過分析50例GCLM患者臨床病理學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，所有患者病理學(xué)類型均較差，表現(xiàn)為低分化腺癌、黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌，同時(shí)大體形態(tài)主要以Borrmann Ⅳ型為主，腫瘤TNM分期多以Ⅲ～Ⅳ期為主。同時(shí)本研究分析所有患者臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，23例出現(xiàn)腦功能受損表現(xiàn)，19例出現(xiàn)脊髓及脊神經(jīng)根功能損害表現(xiàn)，18例出現(xiàn)顱神經(jīng)功能損害，這與曹瑾等［9］及Yano等［10］研究基本一致。GCLM患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)臨床表現(xiàn)，其原因可能與原發(fā)灶癌細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移到脈絡(luò)膜叢血管，也可通過血行途徑直接轉(zhuǎn)移到軟腦膜，最終在蛛網(wǎng)膜下隙形成播散種植，繼而影響腦脊液循環(huán)從而導(dǎo)致顱內(nèi)高壓等有關(guān)。因此在臨床工作中對于有上述病理學(xué)特征易于發(fā)生GCLM的患者建議早期篩查，早期發(fā)現(xiàn)，明確診斷并接受針對腦膜轉(zhuǎn)移的綜合治療，最終才可能延長患者生存期及改善患者生活質(zhì)量。同時(shí)當(dāng)胃癌患者出現(xiàn)顱內(nèi)神經(jīng)損害引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，在除外腦膜炎、蛛網(wǎng)膜下隙出血以及后顱窩病變時(shí)，應(yīng)想到可能發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移，需及時(shí)結(jié)合各項(xiàng)影像學(xué)檢查及其他檢查結(jié)果明確診斷。

目前GCLM的診斷主要依據(jù)患者胃癌病史、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征、頭顱MRI以及腦脊液穿刺檢查［11-12］。由于頭顱MRI檢查對診斷腦膜轉(zhuǎn)移的特異度可達(dá)90%，因此常作為首選的影像學(xué)檢查手段，其典型的表現(xiàn)為腦膜彌漫性強(qiáng)化增厚、伴有條索線形樣或結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，可能伴有腦水腫及腦室周圍水腫等改變［13］。本研究50例GCLM患者均行頭顱MRI檢查，影像學(xué)均提示腦膜異常強(qiáng)化、存在腦膜轉(zhuǎn)移，診斷陽性率達(dá)95%。但國外曾有研究報(bào)道［14］，顱內(nèi)感染性疾病導(dǎo)致的反應(yīng)性腦膜增厚以及非感染性腦膜炎等疾病亦可引起腦膜異常強(qiáng)化，這提示對于腦膜轉(zhuǎn)移的診斷頭顱MRI檢查有5%～10%的假陽性率，臨床工作中僅靠頭顱MRI檢查來診斷腦膜轉(zhuǎn)移是不可取的。因而對GCLM患者行腰椎穿刺腦脊液檢查極其重要，通過細(xì)胞學(xué)檢查在腦脊液中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞將是診斷腦膜轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)［15］。有研究報(bào)道，首次腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽性率為45%左右，再次穿刺檢查癌細(xì)胞陽性率可達(dá)80%～90%［16-17］。本研究中50例GCLM患者都進(jìn)行首次腰椎穿刺取腦脊液，42例患者進(jìn)行第2次穿刺，35例患者進(jìn)行第3次穿刺，其中在首次腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞陽性者23例（46.00%），2次穿刺檢查中陽性者32例（76.19%），第3次陽性者27例（77.14%）。本研究發(fā)現(xiàn)隨著患者腰椎穿刺次數(shù)的增加，腦脊液細(xì)胞學(xué)的陽性率僅在第2次穿刺時(shí)明顯升高，后續(xù)再增加穿刺次數(shù)反而對提高腦脊液細(xì)胞學(xué)的陽性率診斷幫助不大，這與既往研究［18］基本一致。Liu等［19］對34例腦膜癌病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，所有患者均經(jīng)腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查確診，對所有患者腦脊液常規(guī)及生化檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，23例白細(xì)胞增高，25例蛋白升高，17例葡萄糖含量降低，8例氯化物降低，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)白細(xì)胞及蛋白含量的升高、葡萄糖降低。本研究也得出相似的結(jié)果，通過對50例GCLM患者腦脊液檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，25例白細(xì)胞增高［10×106～101×106/L，平均（46.90×106±3.24×106）/L］，39例蛋白升高［530.0～1975.0 mg/L，平均（1074.30±10.67）mg/L］，34例葡萄糖含量降低［（4.6～11.4 mmol/L，平均（6.30±1.07）mmol/L］，29例氯化物降低［135.0～865.0 mmol/L，平均（449.30±11.34）mmol/L］。造成上述結(jié)果的原因可能有以下幾點(diǎn)［20］：①由于癌細(xì)胞浸潤腦膜和其代謝產(chǎn)物的化學(xué)刺激，導(dǎo)致血-腦屏障破壞，繼而引起血管通透性增加，導(dǎo)致白細(xì)胞及蛋白滲出增加；② 葡萄糖降解代謝產(chǎn)酸，在酸性環(huán)境下氯化物水平降低，同時(shí)持續(xù)性的顱內(nèi)壓增高，繼而引起嘔吐也可機(jī)體氯化物水平下降。

有文獻(xiàn)報(bào)道［14］，目前GCLM患者的治療手段主要包括綜合支持治療、外科手段降低顱內(nèi)壓、放療、鞘內(nèi)化療、系統(tǒng)性全身性化療以及靶向治療等，其目的主要是緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善神經(jīng)功能和延長預(yù)后。本研究中所有出現(xiàn)顱內(nèi)高壓的GCLM患者前期均給予綜合支持治療，運(yùn)用糖皮質(zhì)激素和甘露醇治療顱內(nèi)高壓，患者惡心嘔吐、頭痛等癥狀明顯緩解，但有研究顯示其治療效果將會(huì)逐漸減弱，同時(shí)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，這都制約患者長期用藥［4］。而系統(tǒng)性全身化療由于血-腦屏障的存在，大部分化療藥物無法透過此屏障，因此對于此類患者化療藥物選擇除參考胃癌病理學(xué)類型外，還得選擇血-腦屏障透過性好的藥物。國外有研究報(bào)道［21］，目前透過性較好的化療藥物包括卡培他濱、甲氨蝶呤、順鉑、培美曲塞等。本研究中有32例患者經(jīng)對癥支持治療后接受全身性化療（包括單純?nèi)砘熂奥?lián)合治療），化療方案選擇順鉑聯(lián)合卡培他濱、紫杉醇聯(lián)合卡培他濱以及單藥卡培他濱，患者耐受性較好。同時(shí)Beauchesne等［22］研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)化療可有效地延長患者生存期，本研究中14例患者在全身性化療同時(shí)也進(jìn)行鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，其近期療效明顯優(yōu)于其他治療方式；同時(shí)接受局部治療或全身化療患者的近期療效也較對癥綜合治療患者有所提高，這說明對于發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移后在患者身體狀況允許的情況下進(jìn)行積極的全身性化療或鞘內(nèi)化療以及聯(lián)合治療將會(huì)提高患者的近期療效，進(jìn)而延長患者生存時(shí)間。本研究通過對影響GCLM患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，患者診斷GCLM時(shí)血清中腫瘤標(biāo)志物CA19-9的表達(dá)陽性以及同時(shí)合并其他遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而進(jìn)行系統(tǒng)化療則可延長患者生存期，是改善GCLM患者預(yù)后的保護(hù)性因素，這與國外學(xué)者Park等［23］和Oechsle等［24］的研究結(jié)果一致。

綜上所述，胃癌患者發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)雖已屬晚期，但如果能夠做到早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)采取合適的治療方法，仍然可以提高患者的生活質(zhì)量并延長患者的生存期。在臨床工作中對臨床分期較晚的胃癌患者出現(xiàn)不明原因的頭痛、惡心嘔吐，同時(shí)伴有腦神經(jīng)損害及腦膜刺激征時(shí)，應(yīng)高度警惕腦膜轉(zhuǎn)移的可能，積極完善頭顱MRI檢查，同時(shí)行腰椎穿刺取腦脊液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查以提高診斷率。對于明確診斷的GCLM患者，有效的綜合治療手段以及進(jìn)行全身性化療聯(lián)合局部治療可望改善預(yù)后。