原發(fā)性心臟高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤化療緩解后復(fù)發(fā)1例報(bào)告

李 磊，王 智，由春媛

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214000；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二醫(yī)院血液科，江蘇 無(wú)錫214000

原發(fā)性心臟淋巴瘤（primary cardiac lymphoma，PCL）是一種罕見(jiàn)惡性腫瘤。PCL占心臟腫瘤的1.3%，占結(jié)外淋巴瘤的0.5%［1-2］。PCL早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷比較困難，很多患者確診時(shí)已存在較大腫塊，常存在腫瘤侵犯心臟組織而引起的合并癥，這也造成PCL預(yù)后不佳。本例患者確診時(shí)，心臟已存在多發(fā)腫塊合并Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯（atrioventricular block，AVB）。手術(shù)切除大部分腫瘤組織并接受9個(gè)療程的CHOP方案化療后得以緩解，但患者在淋巴瘤緩解半年后復(fù)發(fā)。本文結(jié)合該患者的特點(diǎn)，對(duì)原發(fā)心臟淋巴瘤分型、治療、預(yù)后及淋巴瘤分型對(duì)治療和預(yù)后的影響進(jìn)行闡述。

1 臨床資料

患者，女性，65歲。因“間斷性咳嗽1個(gè)月”至南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二醫(yī)院急診科就診。實(shí)驗(yàn)室查快速C反應(yīng)蛋白249.3 mg/L；胸片：兩肺紋理增多。門(mén)診考慮“呼吸道感染”予頭孢尼西鈉、硫酸依替米星治療，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。自訴胸悶不適。查心電圖：竇性心律；Ⅲ°AVB。2018年5月30日入南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二醫(yī)院心內(nèi)科進(jìn)一步診治。入院檢查：體溫為36.3 ℃，脈搏48次/min，呼吸18次/min，血壓139/73 mmHg，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心界無(wú)擴(kuò)大，心率48次/min，未聞及病理性雜音及心包摩擦音，兩肺未聞及濕性啰音，肝脾未捫及腫大，雙下肢無(wú)水腫。血常規(guī)檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.82×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.98×1012/L、血小板計(jì)數(shù)為176×109/L、血紅蛋白為110 g/L。肝、腎功能指標(biāo)在正常范圍。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、艾滋病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、梅毒抗體均為陰性?；颊哂?018年6月5日在數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）下行雙腔永久性起搏器植入術(shù)。術(shù)后患者無(wú)不適，于2018年6月11日出院。2018年7月9日，因“反復(fù)胸悶、心悸十余天”再次入南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二醫(yī)院心內(nèi)科。入院心電圖：陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，腦利鈉肽前體為4106 pg/mL。心肌酶譜結(jié)果顯示，谷草轉(zhuǎn)氨酶為89.2 U/L，a-羥丁酸為700 U/L，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）為937 U/L，肌酸激酶為66.0 U/L，肌酸激酶同工酶為8.3 U/L。2018年7月11日超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)三尖瓣前葉、隔葉及右心房頂可見(jiàn)不規(guī)則中等回聲團(tuán)塊附著，大小分別為30 mm×16 mm、44 mm×24 mm、25 mm×9 mm，活動(dòng)度小，邊界不清（圖1A）。腫塊造成三尖瓣機(jī)械性狹窄，連續(xù)多普勒（continuous wave doppler，CWD）測(cè)三尖瓣血流速度2.5 m/s。左心室后壁房室溝及右心室側(cè)壁房室溝分別可見(jiàn)一類(lèi)橢圓形、中低回聲團(tuán)塊，邊界不清，不活動(dòng)，與心肌分界不清，大小分別為35 mm×39 mm、25 mm×35 mm（圖1B）。2018年7月13日行胸、上腹、中腹、盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）平掃+增強(qiáng)：右心房、右心室腔內(nèi)多發(fā)充盈缺損，心包混雜密度影；雙側(cè)胸腔少量積液；全身其余部位未見(jiàn)異常（圖1C）。腫瘤標(biāo)志物提示：癌胚抗原為1.08 ng/mL，甲胎蛋白為2.56 ng/mL，糖類(lèi)抗原（carbohydrate antigen，CA）12-5為51.9 U/mL，CA15-3為4.99 U/mL，CA19-9為2.8 U/mL，鐵蛋白為600.5 ng/mL。結(jié)合影像學(xué)資料及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)考慮患者心臟腫瘤可能性大。為排除起搏器術(shù)后形成血栓，患者抗凝治療1周后，復(fù)查超聲心動(dòng)圖見(jiàn)心臟腫塊較前增大，高度提示腫瘤可能。建議至上級(jí)醫(yī)院心臟外科進(jìn)一步手術(shù)治療，明確病理學(xué)診斷。2018年8月7日在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院行全麻下心臟腫物切除術(shù)，并送病理學(xué)檢查。術(shù)中探查心包黏連嚴(yán)重，為防止心包穿孔及腫物播散，心包腫物未處理。術(shù)后心臟腫物病理學(xué)檢查報(bào)告結(jié)果顯示，c-MYC和Bcl-6重排的雙打擊高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（high-grade B-cell lymphoma，HGBL）。免疫組織化學(xué)：腫瘤細(xì)胞CK（-）、LCA（+）、CD20（+）、CD19（95%+）、CD79a（+/-）、CD3（T細(xì)胞+）、CD10（小于5%）、Bcl-6（50%）、MUM-1（70%）、ki-67增殖指數(shù)（90%）、c-MYC（60%）、P53（++）、Bcl-2（60%）及CD5（T細(xì)胞+）。熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)：50%的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)c-MYC易位，40%的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)Bcl-6易位，Bcl-2未見(jiàn)易位。2018年8月20日再次入南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二醫(yī)院血液科，完善骨髓穿刺，結(jié)果顯示骨髓象未見(jiàn)明顯異常。結(jié)合影像學(xué)資料、骨髓穿刺結(jié)果、病理學(xué)檢查報(bào)告、免疫組織化學(xué)及基因檢測(cè)結(jié)果，臨床診斷為“原發(fā)性心臟高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤”。2018年8月31日心臟超聲檢查結(jié)果提示，心腔內(nèi)未見(jiàn)異常團(tuán)塊。左心室后壁房室溝及右心室側(cè)壁房室溝分別見(jiàn)一類(lèi)圓形、中低回聲團(tuán)塊，與心肌分界不清，大小分別為33 mm×46 mm、23 mm×35 mm（圖2A、B）。CT平掃：心包不規(guī)則增厚伴軟組織影；雙側(cè)胸腔積液（圖2C）?？紤]患者術(shù)后腫瘤組織并未完全切除干凈，建議行R-CHOP方案化療，患者因利妥昔單抗價(jià)格高而拒絕。2018年9月11開(kāi)始行CHOP方案化療（環(huán)磷酰胺600 mg、表柔比星50 mg、長(zhǎng)春地辛2 mg及地塞米松15 mg；1次/d×5 d）。2018年10月19日、2018年11月23日、2019年1月2日、2019年2月15日、2019年3月20日、2019年5月7日、2019年6月25日、2019年8月16日分別給與第2、3、4、5、6、7、8、9次化療，劑量不變。每次入院化療，患者均接受心臟超聲檢查，發(fā)現(xiàn)患者心包腫瘤隨著化療次數(shù)的增加逐步縮小。2019年6月24日心臟超聲檢查提示，心包腫瘤消失，心腔內(nèi)未見(jiàn)異?；芈暋；颊咴诮邮?個(gè)療程化療后，心臟腫瘤消失。此后又接受2次化療?；熃Y(jié)束后，為防止腫瘤復(fù)發(fā)，建議服用來(lái)那度胺維持化療，患者考慮腫瘤已消失，拒絕后續(xù)治療。2020年1月10日患者因胸悶、咳嗽入院。2020年1月13日心臟超聲檢查可見(jiàn)左心室后壁房室溝及右心室側(cè)壁房室溝分別見(jiàn)一類(lèi)圓形、中低回聲團(tuán)塊，與心肌分界不清，大小分別為37 mm×15 mm、26 mm×20 mm，右心室壁不規(guī)則增厚，中量心包積液（圖3A、B）。CT平掃結(jié)果顯示，心包不規(guī)則增厚伴軟組織影，雙側(cè)胸腔積液（圖3C）。結(jié)合患者以往心臟淋巴瘤病史，考慮心臟淋巴瘤復(fù)發(fā)。

圖1 患者起搏器安裝術(shù)后1個(gè)月超聲及CT檢查Fig.1 The ultrasound diagnosis and CT scan of the patient 1 month after the cardiac pacemaker implantation

圖2 患者心臟腫物切除術(shù)后超聲及CT檢查Fig.2 The ultrasound diagnosis and CT scan of the patient after the cardiac mass removal

圖3 化療緩解后復(fù)發(fā)的超聲及CT檢查Fig.3 The ultrasound diagnosis and CT scan found the relapse after chemotherapy remission

2 討 論

原發(fā)心臟腫瘤是指病變僅累及心肌和（或）心包而無(wú)身體其他器官受累的結(jié)外淋巴瘤。PCL發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)缺乏特異性?；颊呖杀憩F(xiàn)為胸悶、胸痛、氣喘、發(fā)熱、心律失常和體重減輕等［3］。當(dāng)腫瘤累及其他部位，可表現(xiàn)出不同的癥狀，這在一定程度上造成及時(shí)、正確診斷的困難。當(dāng)PCL累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，心電圖可表現(xiàn)為AVB、陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速等［4］。當(dāng)PCL累及右心室流入道和（或）右心室流出道，可引起三尖瓣機(jī)械性梗阻［1］。當(dāng)PCL累及上腔靜脈，患者可因靜脈回流受阻而出現(xiàn)顏面部水腫［1］。當(dāng)PCL累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，患者可出現(xiàn)言語(yǔ)障礙、失用癥等［5］。本例患者間斷咳嗽為首發(fā)癥狀，后出現(xiàn)胸悶不適，查心電圖提示Ⅲ°AVB，符合安裝心臟起搏器指征。安裝起搏器后，患者胸悶癥狀并未緩解，術(shù)后心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)心臟多處腫塊。最后手術(shù)證實(shí)為心臟淋巴瘤。逆向推測(cè)患者咳嗽、胸悶是PCL的首發(fā)癥狀，Ⅲ°AVB是由PCL累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)所致。有研究表明，心臟起搏器可加速PCL的進(jìn)展，可能與起搏器本身的鈦金屬材料有關(guān)［6］。心臟超聲檢查、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）可幫助PCL診斷，其確診需要組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果。

有的PCL患者在化療和（或）手術(shù)切除腫塊達(dá)到緩解后，AVB可恢復(fù)正常［4，7-8］。有的PCL患者在化療緩解后，Ⅲ°AVB仍沒(méi)有消失，此類(lèi)患者可能需要安裝起搏器［8］。有的PCL合并Ⅲ°AVB患者在接受手術(shù)切除腫塊后，可行起搏器安裝術(shù)［9］。本例患者外科手術(shù)時(shí)并未撥出起搏器，一方面考慮患者存在Ⅲ°AVB，另一方面考慮后續(xù)化療達(dá)到完全緩解后Ⅲ°AVB也許會(huì)消失。鑒于起搏器本身可能存在的促進(jìn)癌癥發(fā)生、發(fā)展的潛在危險(xiǎn)，PCL合并Ⅲ°AVB患者是否需要安裝起搏器，何時(shí)安裝起搏器，目前沒(méi)有統(tǒng)一的見(jiàn)解。希望通過(guò)更多的研究和總結(jié)，為PCL合并Ⅲ°AVB的患者制定出一個(gè)更為清晰的治療策略。

PCL組織學(xué)分型以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）為主，其余類(lèi)型有濾泡B細(xì)胞淋巴瘤及Burkitt淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）等［10］。本例患者術(shù)后心臟腫物病理學(xué)檢查報(bào)告、免疫組織化學(xué)結(jié)果提示HGBL。FISH發(fā)現(xiàn)c-MYC及Bcl-6基因易位，Bcl-2未見(jiàn)基因易位。根據(jù)2016年WHO修訂版淋巴組織腫瘤分型確定本例患者為伴有c-MYC和Bcl-6基因重排的HGBL［11］。伴有c-MYC、Bcl-2和（或）Bcl-6基因重排的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，稱(chēng)伴雙重打擊或三重打擊的HGBL［11］，本例患者可稱(chēng)為伴雙重打擊的HGBL。除了濾泡淋巴瘤和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤外，伴有c-MYC、Bcl-2和（或）Bcl-6基因重排的B細(xì)胞淋巴瘤都可稱(chēng)為伴雙重打擊或三打擊的HGBL［11］。由此可見(jiàn)，雙重打擊或三打擊的HGBL包括了DLBCL、BL及DLBCL/BL一系列形態(tài)譜系。R-CHOP是DLBCL是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究發(fā)現(xiàn)雙打擊淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL）應(yīng)用R-CHOP方案后，預(yù)后很差，5年無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率和總生存（overall survival，OS）率為20%～30%［12］。對(duì)于DHL患者的化療方案，應(yīng)選擇劑量調(diào)整過(guò)的EPOCH-R、R-Hyper CVAD/MA、R-CODOX-M/IVAC強(qiáng)化治療為一線治療方案［13］。如果DHL患者未接受強(qiáng)化化療只接受了R-CHOP化療，還應(yīng)繼續(xù)采用自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplant，autoSCT）治療。有研究表明，只接受R-CHOP化療的患者與接受R-CHOP和autoSCT比較，后者3年無(wú)復(fù)發(fā)生存（relapse-free survival，RFS）率和OS率均有所增加［14-15］，預(yù)后也更好。DHL患者接受同種異體造血干細(xì)胞移植（allogeneic stem cell transplant，alloSCT）也會(huì)取得較好的預(yù)后，但是需要考慮其潛在移植相關(guān)的并發(fā)癥［16］。由于DHL患者通常預(yù)后很差，這一類(lèi)型的治療方法也越來(lái)越多，如嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療也取得比較好的療效［17］，還有其他新的治療方法包括Bcl-2抑制劑、BET家族抑制劑、PI3K抑制劑等。DHL患者較BL和DLBCL患者更易發(fā)生結(jié)外淋巴結(jié)受累，包括骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。有研究建議高侵襲性淋巴瘤患者應(yīng)鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和（或）阿糖孢苷，全身化療時(shí)加入甲氨蝶呤以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累［18］。有研究表明，DHL患者的LDH中位數(shù)為727 U/L，是BL組和DLBCL組的2倍［19］，推測(cè)LDH水平是PCL患者預(yù)后不良的指標(biāo)。本例患者LDH為937 U/L，提示患者預(yù)后不佳。本例患者在接受CHOP化療緩解半年后復(fù)發(fā)。下一步需要評(píng)估患者的情況，采取造血干細(xì)胞移植或強(qiáng)化化療方案，并考慮是否預(yù)防性治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

PCL患者有化療、放療、手術(shù)治療和造血干細(xì)胞移植等治療手段。一般首選化療，對(duì)于存在腫塊造成右心梗阻的患者，可先姑息性切除腫塊，再行化療。PCL屬于淋巴瘤，其治療方案可參考淋巴瘤的治療方案。雖然R-CHOP為目前主流的化療方案，但考慮到PCL患者同樣存在c-MYC、Bcl-6及Bcl-2基因易位，對(duì)于存在基因易位的PCL患者，其他的強(qiáng)化化療方案如R-Hyper CVAD/MA、R-CODOX-M/IVAC和造血干細(xì)胞移植也值得一試。