晚期胃腸間質(zhì)瘤藥物治療進(jìn)展

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科，上海 200127

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，可發(fā)生于胃腸道的任何部位，最常見(jiàn)于胃部（60%）和小腸（30%）［1］。GIST全球年發(fā)病率為1/10萬(wàn)～2/10萬(wàn)，中國(guó)發(fā)病率與全球基本一致。山西省胃腸道間質(zhì)瘤流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，GIST發(fā)病率為0.43/10萬(wàn)［2］，上海地區(qū)為2.11/10萬(wàn)［3］，目前中國(guó)10個(gè)省份正在開(kāi)展GIST發(fā)病率登記研究。

GIST主要起源于胃腸道有分化潛能的間質(zhì)干細(xì)胞或Cajal細(xì)胞［4］。約90%的GIST是由編碼干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（KIT或CD117）的c-kit或編碼血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α的PDGFRA基因突變驅(qū)動(dòng)，其中80%～85%的GIST患者存在c-kit基因突變，5%～10%存在PDGFRA基因突變［5］；常見(jiàn)的突變位點(diǎn)有c-kit外顯子9、11、13和17以及PDGFRA外顯子12、14和18。少部分無(wú)c-kit或PDGFRA突變的患者稱為野生型GIST，可源于其他少見(jiàn)類型的突變，如SDHX、NF1、RAS和BRAF等［6］。

免疫組織化學(xué)檢測(cè)是診斷GIST的重要手段，GIST患者中CD117陽(yáng)性率94%～98%，DOG1陽(yáng)性率為94%～96%，CD117與DOG1具有高度一致性［7］。基因突變檢測(cè)和分型對(duì)于診斷GIST、指導(dǎo)治療、預(yù)測(cè)靶向藥物療效以及患者預(yù)后具有重要作用。

伊馬替尼（imatinib）是針對(duì)GIST的c-kit/PDGFRA致癌突變開(kāi)發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），將GIST的治療引入靶向治療的時(shí)代。十余年間約85%的晚期GIST患者從伊馬替尼的治療中獲益，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）達(dá)20～24個(gè)月，中位總生存期（median overall survival，mOS）達(dá)5年［8］。外顯子11突變是c-kit基因最常見(jiàn)的突變，KIT外顯子11點(diǎn)突變和插入突變的患者預(yù)后較好，然而，KIT外顯子11缺失突變的患者預(yù)后較差。此外，外顯子9突變的患者接受伊馬替尼治療預(yù)后也較差，而PDGFRA基因外顯子18 D842V突變對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥［6］。一線伊馬替尼治療失敗后，二線藥物舒尼替尼（sunitinib）和三線藥物瑞戈非尼（regorafenib）均因無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）相對(duì)較短（5.6個(gè)月和4.8個(gè)月）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）相對(duì)較低（6.8%和4.5%）、總生存期（overall survival，OS）無(wú)獲益或不良反應(yīng)限制了其長(zhǎng)期使用［9-10］。以c-kit或PDGFRA開(kāi)關(guān)控制抑制劑瑞派替尼（ripretinib）為代表的新型廣譜TKI成為晚期GIST新的治療選擇。

1 近二十年晚期GIST藥物治療現(xiàn)狀

在伊馬替尼問(wèn)世之前，晚期GIST患者因?qū)Ψ呕煵幻舾?，通常預(yù)后較差，伊馬替尼徹底改變了晚期GIST患者的治療局面。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制激酶的ATP結(jié)合區(qū)，伊馬替尼可以有效地抑制BCRABL、KIT或PDGFRA基因的活性［11-12］。對(duì)于不可切除、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的晚期GIST患者，國(guó)內(nèi)外指南均推薦伊馬替尼作為一線治療用藥。然而，并非所有的GIST患者都對(duì)伊馬替尼的治療產(chǎn)生應(yīng)答，400 mg伊馬替尼治療后的臨床應(yīng)答與c-kit或PDGFRA的基因突變類型有關(guān)（表1）［13］，同時(shí)KIT或PDGFRA的ATP結(jié)合區(qū)或各種活化環(huán)突變可導(dǎo)致伊馬替尼耐藥。伊馬替尼治療后2年內(nèi)，約50%的GIST患者出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，約4%的患者對(duì)伊馬替尼不耐受［14］。

表1 接受400 mg/d伊馬替尼治療后晚期GIST患者的臨床應(yīng)答與基因突變類型的相關(guān)性Tab.1 The association between clinical response and type of gene mutation in patients with advanced GIST receiving 400 mg/d imatinib

針對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受的晚期GIST患者開(kāi)展的多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究［9］顯示，多靶點(diǎn)TKI藥物舒尼替尼和安慰劑的mPFS分別為24.1周vs6.0周（HR=0.33；95% CI：0.24～0.47；P＜0.0001），ORR分別為6.8%vs0.0%（95% CI：3.7%～11.1%；P=0.006）?；诖搜芯?，舒尼替尼被批準(zhǔn)用于伊馬替尼治療失敗或不耐受的晚期GIST患者。在該研究最初設(shè)定的OS最終分析中，舒尼替尼組的mOS為72.7周，安慰劑組為64.9周，兩組mOS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.876；95% CI：0.679～1.129）。在后續(xù)的研究［15］中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于舒尼替尼可使激酶活化環(huán)出現(xiàn)新的突變，常見(jiàn)于KIT外顯子17（如D816H和Y823D），從而導(dǎo)致舒尼替尼耐藥。

針對(duì)伊馬替尼和舒尼替尼治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移和（或）不可切除的GIST患者開(kāi)展的多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究（GRID研究）［10］顯示，瑞戈非尼組和安慰劑組的mPFS分別為4.8個(gè)月和0.9個(gè)月（HR=0.27；95% CI：0.19～0.39；P＜0.0001），ORR分別為4.5%vs1.5%，而兩組mOS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.77；95% CI：0.42～1.14；P=0.199）。與瑞戈非尼相關(guān)的常見(jiàn)≥3級(jí)不良事件有高血壓（23.5%）和手足皮膚反應(yīng)（19.7%）。瑞戈非尼組較安慰劑組進(jìn)行劑量調(diào)整的頻次更高（72%vs26%）。

c-kit繼發(fā)突變是導(dǎo)致TKI耐藥的主要原因，且大多數(shù)患者體內(nèi)存在多個(gè)突變，TKI抑制劑僅能抑制部分突變，其他耐藥突變會(huì)使腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，這也是二線舒尼替尼和三線瑞戈非尼PFS相對(duì)較短、ORR相對(duì)較低和OS無(wú)獲益的原因所在。同時(shí)，與舒尼替尼和瑞戈非尼相關(guān)的減量或停止治療發(fā)生率較高，影響其長(zhǎng)期使用和患者療效。

2 新藥研究進(jìn)展

2.1 新型TKI

2.1.1 瑞派替尼

與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合藥物有所不同，瑞派替尼是一種新型的廣譜酪氨酸激酶開(kāi)關(guān)控制抑制劑，對(duì)發(fā)生在ATP結(jié)合區(qū)和活化環(huán)的兩種突變均具有活性，可廣泛、有效地抑制GIST中已知的KIT6個(gè)外顯子的激活突變，并且還可抑制PDGFRA中外顯子12、14和18的突變［16］。

瑞派替尼Ⅰ期研究［17］招募了美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分為0～2分且攜帶c-kit或PDGFRA突變的難治性GIST患者184例，其中142例GIST患者被分配接受150 mg qd瑞派替尼治療，包括劑量遞增期12例和劑量擴(kuò)展期130例。其中二線治療31例（21.8%）、三線治療28例（19.7%）和≥四線治療83例（58.5%）。接受二線、三線和≥四線治療患者的mPFS分別為10.7、8.3和5.5個(gè)月，12個(gè)月PFS率分別為33.5%、29.2%和21.2%，ORR分別為19.4%（n=6/31）、14.3%（n=4/28）和7.2%（n=6/83）。不良反應(yīng)總體較輕，大多為1～2級(jí)，易于控制。因不良事件而減量的患者有26例（18.3%），暫停用藥的患者有77例（54.2%）。僅8例（5.6%）患者因藥物相關(guān)不良事件而終止研究治療。2020年9月歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)上更新了GIST患者疾病進(jìn)展后瑞派替尼劑量遞增（IPDE）研究［18］結(jié)果，數(shù)據(jù)截至2020年5月8日，原二線、三線和≥四線治療患者分別有10例、17例和40例進(jìn)入IPDE研究。接受瑞派替尼150 mg qd治療獲得的第1個(gè)周期PFS（PFS1）分別為11.0、8.3和5.5個(gè)月，疾病進(jìn)展后接受瑞派替尼150 mg bid治療獲得的第2個(gè)周期PFS（PFS2）分別為5.6、3.3和4.6個(gè)月。劑量增加后的PFS獲益與疾病進(jìn)展前原劑量治療的PFS獲益之比分別為51%、40%和84%。可見(jiàn)無(wú)論是接受瑞派替尼作為二線、三線還是≥四線治療的患者，疾病進(jìn)展后都可以從增加瑞派替尼劑量的治療中取得進(jìn)一步有意義的PFS獲益。由于Ⅰ期臨床結(jié)果令人鼓舞，隨后開(kāi)展了兩項(xiàng)Ⅲ期研究。其中，INVICTUS研究（NCT03353753）［19］納入了129例進(jìn)展中的≥四線的晚期GIST患者，按照2∶1的方式隨機(jī)分為兩組，分別接受150 mg qd瑞派替尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示，瑞派替尼組和安慰劑組的mPFS分別為6.3個(gè)月和1.0個(gè)月（HR=0.15，P＜0.0001）。瑞派替尼組和安慰劑組的mOS分別為15.1和6.6個(gè)月（HR=0.36，P=0.0004）。瑞派替尼最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件包括脂肪酶升高（5%）、高血壓（4%）、疲勞（2%）和低磷血癥（2%），而安慰劑組最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件包括貧血（7%）、疲勞（2%）、腹瀉（2%）、食欲下降（2%）、脫水（2%）、高鉀血癥（2%）、急性腎損傷（2%）和肺水腫（2%）；兩組總體安全性相當(dāng)?；诖搜芯拷Y(jié)果，2020年5月，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)瑞派替尼用于治療經(jīng)包括伊馬替尼在內(nèi)的3種TKI治療失敗的晚期GIST患者，瑞派替尼成為晚期GIST患者的首個(gè)標(biāo)準(zhǔn)四線治療藥物。2020年9月ESMO會(huì)議更新了INVICTUS研究的進(jìn)一步隨訪結(jié)果［20］，其中安慰劑組患者疾病進(jìn)展后可交叉至瑞派替尼150 mg qd組，所有接受150 mg qd治療患者疾病進(jìn)展后可接受150 mg bid治療，數(shù)據(jù)截至2020年3月9日。對(duì)于主要研究終點(diǎn)PFS，瑞派替尼組患者mPFS為6.3個(gè)月，安慰劑組為1.0個(gè)月（HR=0.16），與前期結(jié)果基本一致。同時(shí)更新數(shù)據(jù)還顯示，不同亞組患者都可以從瑞派替尼治療中取得PFS獲益。對(duì)于次要研究終點(diǎn)OS，瑞派替尼組患者mOS尚未達(dá)到，安慰劑組mOS為6.3個(gè)月（HR=0.42）。與前期隨訪結(jié)果中瑞派替尼組mOS 15.1個(gè)月相比，此次OS數(shù)據(jù)延長(zhǎng)（至隨訪截止日期仍未達(dá)到）。安全性方面，延長(zhǎng)隨訪中瑞派替尼治療組新增不良事件或因新的不良事件導(dǎo)致劑量調(diào)整或患者死亡事件都極少見(jiàn)，與前期發(fā)表數(shù)據(jù)基本一致。在2020年結(jié)締組織腫瘤學(xué)會(huì)（Connective Tissue Oncology Society，CTOS）年會(huì)上，INVICTUS研究［21］數(shù)據(jù)再次更新，顯示瑞派替尼對(duì)所有突變都有效，驗(yàn)證了瑞派替尼對(duì)KIT/PDGFRA突變激酶的廣譜抑制作用。此外，比較瑞派替尼和舒尼替尼二線治療GIST患者的另一項(xiàng)Ⅲ期INTRIGUE研究（NCT03673501）［22］正在開(kāi)展中，計(jì)劃招募358例晚期GIST患者，預(yù)計(jì)將于2021年6月完成。如果結(jié)果為陽(yáng)性，將重塑當(dāng)前療法，有望改變未來(lái)晚期GIST整體治療格局。

2.1.2 阿伐替尼

阿伐替尼（avapritinib）是針對(duì)PDGFRAD842V突變具有高度選擇性的Ⅰ型抑制劑。Ⅰ期研究（NAVIGATOR）［23］納入56例D842V突變的GIST患者。針對(duì)存在PDGFRAD842V突變的晚期GIST患者，阿伐替尼在幾乎所有情況下（98%）可使腫瘤縮小，ORR為84%。5例（9%）完全緩解（complete response，CR），44例（79%）部分緩解（partial response，PR）。3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為57%。有40%的患者出現(xiàn)認(rèn)知相關(guān)不良事件，包括記憶障礙（30%）、認(rèn)知障礙（10%）和思維混亂（9%）等。認(rèn)知相關(guān)不良事件主要為1級(jí)（23%），有2%的患者因此停止治療。鑒于已批準(zhǔn)藥物對(duì)PDGFRAD842V突變均無(wú)效果，該突破性療法被大家期待已久。美國(guó)FDA依據(jù)Ⅰ期研究的數(shù)據(jù)于2020年1月批準(zhǔn)了阿伐替尼用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST。2020年9月ESMO更新了NAVIGATOR研究的進(jìn)一步隨訪結(jié)果［24］，數(shù)據(jù)截至2020年3月9日，中位隨訪時(shí)間為27.5個(gè)月，5例既往未接受過(guò)TKI治療的患者服用阿伐替尼300/400 mg后，有2例達(dá)CR，3例達(dá)PR。阿伐替尼300/400 mg治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間（median duration of remission，mDOR）為22個(gè)月（95%CI：14～NR），mPFS為24個(gè)月（95% CI：18～NR），mOS未達(dá)到；在36個(gè)月時(shí)，阿伐替尼300/400 mg的PFS率和OS率估計(jì)為34%和71%。8例（21%）患者因治療相關(guān)不良事件而終止治療。劑量中斷和（或）減量，是改善≥2級(jí)認(rèn)知相關(guān)不良事件的有效方法，改善的中位時(shí)間是12 d。需要注意的是，D842V突變?nèi)巳菏褂?00/400 mg劑量后，認(rèn)知相關(guān)不良事件發(fā)生率為63%，顱內(nèi)出血發(fā)生率為5%，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切關(guān)注。

比較阿伐替尼和瑞戈非尼的Ⅲ期研究（VOYAGER）［25］，共納入二線或三線治療后進(jìn)展的晚期GIST患者476例，按1∶1隨機(jī)分組。阿伐替尼組和瑞戈非尼組的mPFS分別為4.2和5.6個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，使阿伐替尼拓展后線治療適應(yīng)證受阻。

2.1.3 Crenolanib

Crenolanib是一種高選擇性PDGFRA和FLT3抑制劑，用于治療PDGFRA外顯子18（D842I、D842V或D842Y）突變的GIST患者，crenolanib被證明比伊馬替尼更為有效，特別是在抑制PDGFRAD842V突變方面，其效力比伊馬替尼強(qiáng)約135倍［26］。針對(duì)嚴(yán)重耐藥的PDGFRAD842V突變GIST患者，crenolanib的臨床獲益率為31%。后續(xù)正在進(jìn)行的Ⅲ期研究［27］旨在比較crenolanib（100 mg tid）與安慰劑用于PDGFRAD842V突變GIST患者的療效和安全性，患者以2∶1隨機(jī)分配，主要研究終點(diǎn)是PFS，并且不允許交叉。如果該結(jié)果呈現(xiàn)陽(yáng)性，對(duì)于先前原發(fā)耐藥的GIST將有阿伐替尼和crenolanib兩種藥物可以選擇，為使患者獲益最大化，兩種藥物的使用順序該如何選擇仍有待探討。

2.1.4 其他TKI

馬賽替尼（masitinib）是一種高選擇性TKI，Ⅰ期臨床研究中觀察到對(duì)c-kit突變和野生型GIST有效［28］。一項(xiàng)Ⅱ期研究［29］使用舒尼替尼作為對(duì)照，評(píng)估伊馬替尼治療失敗后的GIST患者接受馬賽替尼二線治療的療效。與舒尼替尼相比，馬賽替尼組患者的mOS明顯更長(zhǎng)，達(dá)到12.4個(gè)月（HR=0.27，P=0.016），馬賽替尼組患者毒性及不良反應(yīng)更?。?2%vs91%），正在進(jìn)行的Ⅲ期研究（NCT01694277）將進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)果。

阿昔替尼（axitinib）是一種抗血管生成藥，靶向VEFGR1-3、KIT和PDGFRA，與帕唑帕尼（pazopanib）、索拉非尼（sorafenib）及舒尼替尼相比，其IC50值更低。在GIST原代細(xì)胞，針對(duì)密碼子559或576相關(guān)c-kit原發(fā)突變和對(duì)伊馬替尼耐藥的T670I和V654A相關(guān)c-kit繼發(fā)突變（ATP結(jié)合區(qū)），阿昔替尼比伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼活性更強(qiáng)［30］。

卡博替尼（cabozantinib）是一種靶向MET、VEGFR、RET、AXL、KIT和FLT3的新型TKI，在不同c-kit突變（外顯子9、11和17）的GIST異種移植瘤模型中顯示出活性［31］。一項(xiàng)在日本開(kāi)展的Ⅰ期研究［32］，共納入4例對(duì)伊馬替尼及舒尼替尼耐藥的GIST患者，結(jié)果證實(shí)卡博替尼可使疾病穩(wěn)定6～20個(gè)月。針對(duì)伊馬替尼和舒尼替尼治療后進(jìn)展的GIST患者開(kāi)展的Ⅱ期研究（CaboGIST）［33］，共納入50例患者接受卡博替尼治療，58.8%的患者在12周時(shí)無(wú)進(jìn)展，mPFS為5.5個(gè)月（95%CI：3.6～6.0），mOS為18.2個(gè)月（95% CI：14.3～22.3）。7例（14%）患者獲得客觀緩解。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，同時(shí)具有c-kit外顯子11和17突變的患者獲得客觀緩解。廣泛突變（包括c-kit外顯子9、13和14突變）的患者有臨床獲益［PR或穩(wěn)定（stable disease，SD）為最佳應(yīng)答］。

帕納替尼（ponatinib）是一種新型多靶點(diǎn)TKI，可抑制ABL、KIT、PDGFRA、VEGFR2、FGFR1和SRC等。臨床前研究顯示其對(duì)廣泛的耐藥突變具有較強(qiáng)的活性，包括816號(hào)密碼子的活化環(huán)突變［34］。帕納替尼Ⅱ期研究［35］共納入45例嚴(yán)重耐藥的GIST患者，接受45 mg帕納替尼治療。結(jié)果顯示，KIT外顯子11原發(fā)突變的患者在第10周時(shí)臨床獲益率達(dá)37%，其最明顯的治療相關(guān)不良事件是心血管事件。

達(dá)沙替尼（dasatinib）不僅是一種高效的BCR-ABL抑制劑，還可抑制各種KIT突變體。達(dá)沙替尼一線治療GIST的Ⅱ期研究［36］共納入42例初治GIST患者，平均隨訪67.2個(gè)月。第4周的PET/CT緩解率（CR和PR）為74%：14例CR、17例PR、6例SD、3例PD及2例無(wú)法評(píng)估。mPFS為13.6個(gè)月，mOS未達(dá)到。3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為53%，最常見(jiàn)的是胃腸道和肺部不良反應(yīng)，有28例患者減量或中斷治療。

培唑帕尼（pazopanib）是一種多靶點(diǎn)血管生成抑制劑，Ⅱ期PAZOGIST研究［37］評(píng)估培唑帕尼用于對(duì)伊馬替尼和舒尼替尼耐藥或?qū)ζ渌煼o(wú)效的GIST患者的療效。培唑帕尼組4個(gè)月PFS率高于單純最佳支持治療（best supportive care，BSC）組（45%vs17%，P=0.029）。培唑帕尼組mPFS為3.4個(gè)月，單純BSC組mPFS為2.3個(gè)月（HR=0.59，P=0.030）。

凡德他尼（vandetanib）是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶及絲氨酸/蘇氨酸激酶，多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。一項(xiàng)凡德他尼治療GIST的Ⅱ期臨床研究［38］正在進(jìn)行，共納入9例野生型兒童和成人GIST患者，其結(jié)果即將公布。

法米替尼（famitinib）是一種靶向c-kit、VEGFR2、PDGFR、VEGFR3、FLT1和FLT3的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）抑制劑。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究［39］，共納入88例經(jīng)伊馬替尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性GIST患者，目前結(jié)果還未公布。另一項(xiàng)法米替尼對(duì)比舒尼替尼的Ⅲ期臨床研究［40］于2020年9月啟動(dòng)，預(yù)計(jì)招募304例伊馬替尼治療失敗的晚期GIST患者。

AZD3229是一種有效的泛KIT突變體抑制劑，在異種移植瘤模型中顯示出對(duì)KIT或PDGFRA的快速、廣泛和持續(xù)性抑制，腫瘤消退率為60%～99%。臨床前研究［41］已表明，與伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼及瑞派替尼相比，AZD3229在有效性和選擇性方面更具優(yōu)勢(shì)。預(yù)計(jì)該藥的臨床開(kāi)發(fā)將在未來(lái)幾年進(jìn)行，重點(diǎn)針對(duì)c-kit耐藥性突變的GIST患者。

2.2 生物制劑

奧拉單抗是一種PDGFRA受體拮抗劑。最近公布了一項(xiàng)針對(duì)21例GIST患者（包括6例PDGFRAD842V突變）的Ⅱ期研究［42］結(jié)果，奧拉單抗的劑量為20 mg/kg，14 d為1個(gè)治療周期。D842V突變隊(duì)列的12周臨床獲益率為50%，而KIT突變隊(duì)列為14.3%，mPFS分別為32周和6周。該研究樣本量較小，而且僅是描述性的，也未觀察到腫瘤縮小，需開(kāi)展證據(jù)等級(jí)更高的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 MEK抑制劑

單獨(dú)的MEK抑制似乎對(duì)GIST無(wú)效，然而，KIT和MAPK雙重抑制具有協(xié)同作用［43］。培西達(dá)替尼（pexidartinib）是一種靶向CSF1R、KIT和FLT3的抑制劑，比美替尼（binimetinib）則是一種MEK抑制劑，一項(xiàng)Ⅰ期劑量遞增研究［44］，納入經(jīng)伊馬替尼治療進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性GIST患者2例，接受培西達(dá)替尼（早間400 mg和晚間200 mg）聯(lián)合MEK抑制劑比美替尼（30 mg bid）治療。結(jié)果顯示，2例患者表現(xiàn)出疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定：1例攜帶c-kit外顯子11突變的GIST患者（先前接受過(guò)5種治療）PFS和OS分別為6.1和14.6個(gè)月；1例攜帶NF-1突變的GIST患者PFS超過(guò)19個(gè)月，腫瘤負(fù)荷降低27%。NF-1突變的GIST患者單用MEK抑制劑能否實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定需后續(xù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫浸潤(rùn)的特征可能會(huì)影響GIST 的預(yù)后［45］，因而免疫療法可能在GIST治療中占有一席之地。針對(duì)經(jīng)伊馬替尼治療后進(jìn)展的GIST患者進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期研究［46］，隨機(jī)接受納武單抗或納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療，聯(lián)合治療組（12例）中有1例患者（8.3%）達(dá)PR，2例（16.7%）達(dá)SD，而單用納武單抗組（15例）中有7例（46.7%）達(dá)SD。單用納武單抗組和聯(lián)合治療組的mPFS分別為8.57周和9.10周。兩名攜帶c-kit外顯子17突變的患者出現(xiàn)腫瘤縮小，提示這類患者可能受益于免疫治療。

斯巴達(dá)珠單抗（spartalizumab）是一種人源化的IgG4抗程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抗體，可阻斷PD-1與程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）及PD-L2的結(jié)合。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究［47］評(píng)估斯巴達(dá)珠單抗聯(lián)合伊馬替尼用于TKI標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期GIST患者，目前尚未見(jiàn)結(jié)果報(bào)道。

阿維魯單抗（avelumab）是一種完全人源化抗PD-L1的IgG1單克隆抗體。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究［48］將阿維魯單抗與瑞戈非尼聯(lián)合用于實(shí)體瘤和GIST患者。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［49］評(píng)價(jià)阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后無(wú)法切除或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的GIST患者，兩項(xiàng)研究結(jié)果均還未公布。

2.5 TRK抑制劑

在野生型GIST中可以找到構(gòu)成原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）的融合蛋白，且對(duì)TRK抑制劑拉羅替尼（larotrectinib）有應(yīng)答［50］，表明野生型GIST可能對(duì)高度選擇性的TRK抑制劑敏感。一項(xiàng)I期研究［51］納入3例GIST患者接受拉羅替尼治療，最終這3例患者均PR。需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本研究驗(yàn)證該結(jié)果，并獲得更詳細(xì)的生存數(shù)據(jù)。

2.6 CDK抑制劑

瑞博西林（ribociclib）是一種高度特異性的CDK4和CDK6抑制劑。一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅰb期研究［52］評(píng)價(jià)瑞博西林和斯巴達(dá)珠單抗聯(lián)合治療晚期GIST患者，目前尚處于患者招募階段。

3 GIST藥物選擇策略

GIST中KIT和PDGFRA突變體存在異質(zhì)性，一項(xiàng)循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)GIST分子異質(zhì)性的研究［53］表明，未經(jīng)藥物治療的患者中36%存在腫瘤特異性突變，經(jīng)TKI治療的患者中50%存在腫瘤特異性突變。1例經(jīng)伊馬替尼治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展患者的ctDNA分析表明多個(gè)耐藥突變會(huì)同步存在。此外，長(zhǎng)期暴露于TKI引起的繼發(fā)耐藥也是GIST治療的重要挑戰(zhàn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，每個(gè)TKI都有自己的耐藥特性。解決上述問(wèn)題的潛在策略是選擇廣譜的KIT/PDGFRA抑制劑或者聯(lián)合使用TKI，盡可能減少耐藥的發(fā)生，聯(lián)合使用時(shí)則要考慮各種TKI引起的不良反應(yīng)。

3.1 廣譜KIT/PDGFRA抑制劑

隨著瑞派替尼的上市，以舒尼替尼和瑞戈非尼為代表的二線和三線治療已發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變。瑞派替尼作用于開(kāi)關(guān)口袋，在c-kit突變肥大細(xì)胞模型中顯示出對(duì)體外各種抗藥性突變具有更廣泛的抑制作用。比較瑞派替尼與舒尼替尼的Ⅲ期INTRIGUE試驗(yàn)［22］正在進(jìn)行，作為里程碑的臨床研究，將重塑晚期GIST的治療格局。另一種新型泛KIT突變體抑制劑AZD3229在臨床前研究中也表現(xiàn)出普遍的活性。

3.2 TKI與其他藥物聯(lián)合使用

臨床前研究已提示，伊馬替尼聯(lián)合PI3K抑制劑比伊馬替尼單藥治療活性更強(qiáng)，可使腫瘤體積顯著縮小。因此，一項(xiàng)Ⅰ期研究［54］擬驗(yàn)證PI3K抑制劑buparlisib聯(lián)合伊馬替尼治療的有效性和安全性。該研究共納入伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的GIST患者60例，包括劑量遞增組25例和劑量擴(kuò)展組35例。未觀察到PR或CR。在擴(kuò)展期，估計(jì)mPFS為3.5個(gè)月。98.3%的患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件，其中45.0%為3級(jí)或4級(jí)不良事件。總體而言，兩者聯(lián)合臨床獲益不明顯。

鑒于免疫浸潤(rùn)對(duì)GIST預(yù)后會(huì)產(chǎn)生影響，TKI聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究也在進(jìn)行中。一項(xiàng)Ⅰb期研究［55］評(píng)估了達(dá)沙替尼聯(lián)合伊匹木單抗用于20例難治性GIST患者，結(jié)果顯示mPFS為2.8個(gè)月。按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評(píng)估，無(wú)患者客觀緩解；但按照Choi標(biāo)準(zhǔn)，13例可評(píng)估的患者中有7例PR?？傮w結(jié)果可能與達(dá)沙替尼本身對(duì)KIT的抑制作用較強(qiáng)有關(guān)。

雙重抑制KIT和MAPK通路在臨床前GIST模型中已顯示出協(xié)同抗腫瘤活性。后續(xù)開(kāi)展的一項(xiàng)為期28 d的Ⅱ期研究［56］，納入初治的晚期GIST患者39例，接受伊馬替尼（400 mg qd）聯(lián)合MEK抑制劑比美替尼（30 mg bid）治療。38例可評(píng)估患者中26例達(dá)到PR，最佳ORR為68.4%。3/4級(jí)毒性反應(yīng)包括磷酸肌酸激酶升高（無(wú)癥狀，61%）、中性粒細(xì)胞減少（11%）、斑丘疹（8%）和貧血（8%），沒(méi)有觀察到其他的不良反應(yīng)。

3.3 TKI的安全性

幾種TKI關(guān)鍵研究的安全性數(shù)據(jù)已匯總（表2）。其中，Ⅲ期研究報(bào)道使用舒尼替尼發(fā)生血液學(xué)相關(guān)不良事件較安慰劑明顯，主要通過(guò)減量、中斷治療和標(biāo)準(zhǔn)支持療法處理相關(guān)不良反應(yīng)。總體上舒尼替尼組和安慰劑組分別有9%和8%的患者因不良反應(yīng)而停止治療。瑞戈非尼Ⅲ期研究顯示最常見(jiàn)的3級(jí)或更高治療相關(guān)不良事件是高血壓、手足綜合征和腹瀉。瑞戈非尼組有72%的患者因不良反應(yīng)而調(diào)整劑量，而安慰劑組僅26%。阿伐替尼Ⅰ期研究報(bào)道最常見(jiàn)的3～4級(jí)治療相關(guān)不良事件為貧血（17%）。特殊不良事件主要是認(rèn)知相關(guān)不良事件，包括記憶障礙（30%）、認(rèn)知障礙（10%）、思維混亂（9%）、精神障礙（4%）、譫妄（3%）和精神失調(diào)癥（3%）。不良事件導(dǎo)致84%的減量或中斷治療，有18%的患者因不良事件而停藥。瑞派替尼Ⅲ期研究結(jié)果表明，3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較低，瑞派替尼組和安慰劑組因不良事件導(dǎo)致減量的患者分別為8.2%和2.3%，因不良事件而停藥的患者分別為26%和21%。總體上看，與其他TKI相比，瑞派替尼因治療相關(guān)不良事件減量或停藥的比例似乎更低。

表2 關(guān)鍵研究中治療相關(guān)不良事件匯總Tab.2 Summary of treatment emergent adverse events (TEAE) in key studies

一項(xiàng)meta分析［57］納入瑞戈非尼治療結(jié)直腸癌和GIST的28項(xiàng)研究，共涉及305例GIST患者和2815例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。與65歲以上患者相比，65歲以下患者發(fā)生不良事件更常見(jiàn)（71.3%vs27.6%，P=0.001）。不良事件的發(fā)生與160 mg劑量之間存在顯著相關(guān)性（r=0.967）。常用應(yīng)對(duì)策略包括減量（41.0%）、間斷停藥（66.7%）和完全停藥（19.0%）。大約57%的患者在降低初始劑量后可恢復(fù)?？紤]到安全性因素，對(duì)于GIST患者，非標(biāo)準(zhǔn)劑量瑞戈非尼（120 mg）可能是更好的選擇。

4 GIST靶向治療展望

c-kit和PDGFRA激活突變的發(fā)現(xiàn)以及TKI的引入徹底改變了GIST的治療策略，開(kāi)辟了GIST靶向治療的新時(shí)代。隨著特異性和高選擇性TKI阿伐替尼獲批，之前原發(fā)耐藥的PDGFRAD842V突變GIST患者有了標(biāo)準(zhǔn)的治療。隨著晚期GIST患者接受伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈替尼治療后出現(xiàn)繼發(fā)耐藥的情況日益增多，瑞派替尼作為廣譜KIT/PDGFRA抑制劑的代表，四線治療GIST已經(jīng)顯示出強(qiáng)大的治療效力，且安全性似乎比其他TKI更好，發(fā)生減量和停藥的比例更低。可以預(yù)見(jiàn)的是，瑞派替尼在早期治療中可能更有效，與舒尼替尼頭對(duì)頭比較用于伊馬替尼治療失敗GIST患者的Ⅲ期研究正在進(jìn)行，如為陽(yáng)性結(jié)果將可能改變晚期GIST的治療格局。

野生型GIST屬于獨(dú)特的臨床和分子亞型，目前批準(zhǔn)的TKI治療效果并不確切。RAS/MAPK激活和NTRK融合基因等通路是該亞型GIST的潛在靶點(diǎn)，未來(lái)需要更多臨床研究來(lái)闡明。為了對(duì)抗耐藥問(wèn)題，科學(xué)家們正在不斷尋找具有其他作用機(jī)制或聯(lián)合療法的替代藥物，例如MEK抑制劑、免疫療法和TRK靶向療法等，盡量在不增加毒性的情況下避免耐藥的發(fā)生。最后，分子檢測(cè)的應(yīng)用和對(duì)生物標(biāo)志物的探索，將有助于尋找可能受益于不同療法的GIST患者，樹(shù)立個(gè)性化精準(zhǔn)治療典范。