雙丁注射液工藝改進研究

張曉燕，林 恰，王紅飛

（1.河北天元藥業(yè)有限公司050000；2.石家莊市生物獸藥液體制劑技術(shù)創(chuàng)新中心 050000）

1 雙丁注射液介紹

雙丁注射液是收錄在 《獸藥質(zhì)量標準》2017 年版中藥卷第99 頁的一種主治奶牛臨床型乳房炎的純中藥注射液。 主要成分為蒲公英（又名黃花地?。┖妥匣ǖ囟?。

蒲公英全草入藥，性味：苦甘、寒；入肝、胃經(jīng)。 功能：清熱解毒，利尿散結(jié)。 主治：急性乳腺炎、淋巴腺炎、疔毒瘡腫、急性結(jié)膜炎、感冒發(fā)熱，急性扁桃體炎、急性支氣管炎、胃炎、肝炎、膽囊炎、尿路感染等。 蒲公英全草含蒲公英甾醇、膽堿、蒲公英賽醇、蒲公英若素、咖啡酸、菊糖、果膠等。 蒲公英提取物對金黃色葡萄球菌耐藥菌株、 溶血性鏈球菌有較強的殺菌作用， 對肺炎雙球菌、腦膜炎球菌、白喉桿菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌及其它球菌也有一定殺菌作用。

紫花地丁全草入藥，心寒味苦，有清熱解毒的功效，主治黃疸、痢疾、乳腺炎、目赤腫痛、咽炎；外敷治跌打損傷、癰腫、毒蛇咬傷等。 紫花地丁所含黃酮疳類及有機酸對金色葡萄球菌、豬巴氏桿菌、大腸桿菌、鏈球菌和沙門氏菌都有較強的抑菌作用。

2 雙丁注射液提取工藝的改進

現(xiàn)有的生產(chǎn)設(shè)備需要工作人員對生產(chǎn)出的材料搬運，增加工作人員勞動強度的同時，不利于保證產(chǎn)品的衛(wèi)生情況，并且現(xiàn)有的制造方法不利于藥材中的有效成分充分釋放， 不利于提升藥效。 為此，項目組改進了現(xiàn)有的提取工藝和設(shè)備，研制出一種自動化的雙丁注射液提取設(shè)備及配套制造工藝來解決上述問題。

2.1 原料的處理

項目組首先準備原料藥材， 選擇優(yōu)良的蒲公英和紫花地丁，將蒲公英和紫花地丁用水進行清洗，去除上面的雜質(zhì)，清洗后將蒲公英和紫花地丁并晾干；將蒲公英和紫花地丁進行輸送，在輸送過程中施壓將蒲公英和紫花地丁進行擠壓分段， 分段完成后進行兩次粉碎，保證粉碎的質(zhì)量，粉碎完成后蒲公英和紫花地丁碎料滑落進料箱內(nèi)；經(jīng)過擠壓的藥材成餅狀塊，比較容易進一步粉碎，藥材粉碎越細，其有效成份越容易被浸出。 另外，通過擠壓可物理破壞部分植物細胞，更利于藥材有效成份的釋放。 擠壓力：2.5～5t/h，效果較好。

2.2 提取工藝的改進

通過螺旋輸料設(shè)備將蒲公英和紫花地丁碎料從料箱通過螺旋輸料管輸送至提取罐內(nèi)； 通過第一泵體向提取罐內(nèi)添加適量的純化水和植物崩解組合酶，首先添加純化水，然后進行加熱并浸泡，然后加入植物崩解組合酶，通過第三驅(qū)動電機帶動攪拌軸和攪拌葉進行轉(zhuǎn)動，從而對提取罐內(nèi)的液體進行攪拌，使其均勻混合，攪拌完畢后，靜置分解。

因為中藥材的有效成分大多存在于植物細胞內(nèi)， 植物細胞的細胞壁的成份主要為纖維、果膠等，中藥材的有效成分受到細胞壁的阻擋釋放不完全， 該工藝所加入的植物崩解組合酶可分解植物細胞壁，使中藥材的有效成分充分釋放。 因藥物的前處理過程已經(jīng)通過擠壓的方式物理性地破壞了部分植物細胞， 該處植物崩解組合酶可適量少加， 一般為0.2～0.4 重量份的組合酶，若前處理過程為簡單切碎， 則植物崩解組合酶的加量為0.4～0.7重量份。 植物崩解組合酶：木聚糖酶35%，纖維素酶35%，半纖維素酶20%，果膠酶10%。

將提取罐內(nèi)的溶液通過第二泵體、 排放管和輸送管輸送至加熱罐， 加熱罐對罐體內(nèi)的溶液進行煎煮并將煎煮后的溶液輸送至過濾罐過濾，過濾液進入第三泵體，并且根據(jù)需要將過濾液進行煎煮、過濾的循環(huán)，直至得到合適的最終過濾液。

將最終過濾液通過第三泵體和第二連接管輸送至離心機內(nèi)， 并向通過絮凝劑存儲罐和第二彎管向最終濾液內(nèi)加入絮凝劑，離心機運作對其加入了絮凝劑的最終過濾液進行離心絮凝，得到上清液。

2.3 后序工藝的改進

將上清液通過第四泵體輸送至上清液存儲罐， 并通過乙醇存儲箱和第三彎管向上清液存儲罐內(nèi)加入乙醇， 靜置后在將其通過第五泵體輸送至過濾箱進行減壓納濾濃縮。

濾液濃縮之前需經(jīng)過處理，選用膜濾，去除大分子物質(zhì)，減少濃縮前體積，選用減壓濃縮，縮短濃縮時間，最大程度保留藥材有效成份。 濃縮終點濃度為0.95～1.05g/mL。

蒲公英和紫花地丁的主要藥效成分：

還有菊糖、果膠以及紫花地丁所含黃酮甙類、有機酸類的分子量都小于1000，采用醇沉法可能使其損失較大。

如果濃縮提純工藝上選用截留分子量在100～1000Dal 的納濾膜，直接納濾濃縮濾液，不僅保留了中藥材的有效成份，省去了超濾和減壓濃縮步驟，節(jié)時省耗，納濾設(shè)施操作簡便，可實現(xiàn)自動化作業(yè)，穩(wěn)定性好，維護方便。

經(jīng)過一步絮凝方式，將大分子的蛋白、膠體、淀粉、樹脂等絮凝沉淀離心后，清液再經(jīng)過納濾濃縮。 每次納濾操作后，濾膜的清洗難度減小。 可大幅度提高納濾膜的使用壽命，節(jié)約成本。 絮凝劑：建議采用殼聚糖（兼具吸附和絮凝功能）0.5%～1%溶液。 絮凝劑用量為10%體積比。

依法兩次醇沉：加乙醇使含醇量達75%，靜置48h，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至350mL，再加乙醇使含醇量達到80%，靜置48h，濾過，回收乙醇至無醇味。最后加注射用水稀釋至規(guī)定濃度，灌封、滅菌。

附裝置示意圖：