奧卡西平聯(lián)合普瑞巴林對(duì)難治性癲癇患者的影響

史銀玲，屈雪萍

(1.鄭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科; 2.鄭州市第三人民醫(yī)院，鄭州 450000)

癲癇是一種因多種原因?qū)е履X部神經(jīng)元部分協(xié)調(diào)化，且可產(chǎn)生局限性的非正常放電，以片刻性、發(fā)作性、機(jī)械性和反復(fù)性的中樞神經(jīng)生理功能紊亂為表現(xiàn)的綜合征[1]。近年來(lái)大部分癲癇患者經(jīng)過(guò)治療后病情明顯恢復(fù)，但仍有少部分患者治療效果不理想，臨床上將其稱為難治性癲癇[2]。臨床上約1/3的癲癇患者為難治性癲癇，其反復(fù)發(fā)作可對(duì)患者的正常生活和身體健康產(chǎn)生一定程度的負(fù)面影響，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡[3]。難治性癲癇患者的用藥選擇一直是臨床研究熱點(diǎn)問(wèn)題。奧卡西平作為一種臨床常用的神經(jīng)性藥物，適用于多種類(lèi)型癲癇發(fā)作的治療，但相關(guān)研究[4]表明，奧卡西平單獨(dú)用藥在治療難治性癲癇方面療效一般且不良反應(yīng)較多。普瑞巴林是臨床新研發(fā)的一種γ-氨基丁酸受體激活劑，可有效阻斷電壓依賴性鈣通道，降低神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，常用于外周性神經(jīng)痛以及癲癇患者的輔助治療[5]。本研究探討奧卡西平聯(lián)合普瑞巴林在難治性癲癇中的應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2019年1月—2020年4月鄭州市第一人民醫(yī)院診治的難治性癲癇患者60例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者確診為難治性癲癇[6]。②臨床資料完整者。③肝腎功能正常者。④所有患者自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管、免疫性疾病或惡性腫瘤患者。②精神障礙，無(wú)法自主配合研究者。③對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。2組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、癲癇發(fā)作類(lèi)型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組采用奧卡西平治療，口服奧卡西平片(Novartis Farma S.p.A.Italy，國(guó)藥準(zhǔn)字H20171030，規(guī)格：0.15 g×50 s)，1次2粒，每日2次，連續(xù)治療3個(gè)月；觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用普瑞巴林膠囊(重慶賽維藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130073，規(guī)格：75 mg×10粒)口服治療，1次1粒，每日2次，連續(xù)治療3個(gè)月。

表1 2組患者一般資料比較(n=30)

1.2.2 觀察指標(biāo) ①療效：顯效：癲癇發(fā)生次數(shù)降低幅度>1/3，臨床癥狀基本消失；有效：癲癇發(fā)生次數(shù)降低幅度1/2～1/3，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：癲癇發(fā)生次數(shù)降低幅度<1/2，臨床癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)甚至加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平：分別于治療前1天和治療3個(gè)月后采集2組患者空腹靜脈血3 mL，采用流式細(xì)胞儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，型號(hào)：CytoFLEX)對(duì)其CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平進(jìn)行檢測(cè)，所用T淋巴細(xì)胞群試劑盒購(gòu)自上海臻科生物科技有限公司，批號(hào)為FT-D23637，CD3+的檢測(cè)區(qū)間為40.00%～80.00%，CD4+的檢測(cè)區(qū)間為20.00%～50.00%，CD8+的檢測(cè)區(qū)間為10.00%～40.00%，CD4+CD25+的檢測(cè)區(qū)間為0.00%～10.00%。③血清干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)水平：分別于治療前1天和治療3個(gè)月后采集2組患者空腹靜脈血3 mL，靜止30 min，待全血自然凝固并析出血清后，4 ℃ 1 000～2 000 g離心10 min，獲上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IFN-γ、IL-2水平，試劑盒購(gòu)自上海碧云天生物科技有限公司，批號(hào)為PI511、PI580，IFN-γ檢測(cè)區(qū)間為160.00～750.00 g·L-1，IL-2的檢測(cè)區(qū)間為6.00～54.00 pg·L-1。

2 結(jié)果

表2 2組療效比較[ n=30，n(%)]

2.2 2組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平比較 治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平比較

2.3 2組治療前后血清IL-2、IFN-γ水平比較 治療前，2組血清IL-2、IFN-γ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清IL-2、IFN-γ水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血清IL-2、IFN-γ水平比較

3 討論

臨床將治療后每個(gè)月仍發(fā)病4次以上的癲癇稱為難治性癲癇，目前尚無(wú)根治方法，將降低癲癇發(fā)生次數(shù)、改善臨床癥狀為主要治療目標(biāo)[7]。目前難治性癲癇患者的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但部分臨床研究[8]顯示，其病情的發(fā)生發(fā)展與自身免疫反應(yīng)和炎癥活動(dòng)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，奧卡西平聯(lián)合普瑞巴林治療效果更優(yōu)，與ZHUO等[9]研究結(jié)果相符。奧卡西平作為卡馬西平的10-酮基衍生物，具有降低驚厥活性作用，并且可高度選擇性抑制大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)，通過(guò)阻斷腦細(xì)胞的電壓依賴性鈉通道，達(dá)到阻止病灶區(qū)過(guò)度放電的目的[10]。BERGHUIS等[11]研究發(fā)現(xiàn)，采取奧卡西平單獨(dú)用藥治療難治性癲癇療效不明顯，常需與其他藥物聯(lián)合使用。普瑞巴林可通過(guò)提高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，促進(jìn)γ-氨基丁酸活動(dòng)，最終達(dá)到抑制神經(jīng)元興奮的作用，是難治性癲癇患者的臨床常用輔助藥物[12]。將奧卡西平與普瑞巴林聯(lián)合使用，可發(fā)揮不同藥物間的協(xié)同作用，提高治療效果。難治性癲癇患者癲癇發(fā)作時(shí)，腦組織神經(jīng)元產(chǎn)生過(guò)量放電狀況，將造成其腦組織缺氧、缺血，并擾亂神經(jīng)內(nèi)分泌，損害其正常生理功能。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+均為機(jī)體內(nèi)較為主要的T淋巴細(xì)胞因子，參與和把控機(jī)體內(nèi)多種免疫應(yīng)答活動(dòng)，其水平高低能夠在一定程度上反映機(jī)體的免疫功能[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平優(yōu)于對(duì)照組。FULTON等[14]研究發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患者機(jī)體的免疫功能是影響其預(yù)后的重要因素。本研究結(jié)果顯示，奧卡西平與普瑞巴林聯(lián)合使用可提高難治性癲癇患者機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞因子水平，改善免疫功能，并促進(jìn)其病情恢復(fù)。

最新臨床研究[15]發(fā)現(xiàn)，炎癥活動(dòng)可促進(jìn)難治性癲癇患者病情的發(fā)生及發(fā)展，其機(jī)體內(nèi)相關(guān)炎癥指標(biāo)均為高表達(dá)。相關(guān)炎癥介質(zhì)不僅能提高局部腦組織炎癥活動(dòng)水平，聚集大量外周免疫細(xì)胞，還能夠通過(guò)結(jié)合神經(jīng)元相應(yīng)受體并調(diào)整機(jī)體神經(jīng)元興奮性，起到類(lèi)似“神經(jīng)調(diào)質(zhì)”功效[16]。血清IL-2是機(jī)體內(nèi)較為主要的炎癥細(xì)胞因子之一，參與機(jī)體內(nèi)各種炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展[17]。而IFN-γ是一種多向性細(xì)胞因子，正常表達(dá)下具有抗腫瘤、抗病毒作用，而其病理性升高則可促進(jìn)IL-2等相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，最終促進(jìn)機(jī)體炎癥活動(dòng)水平上升[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的血清IL-2、IFN-γ水平下降幅度更大，說(shuō)明奧卡西平與普瑞巴林聯(lián)合使用，對(duì)于降低難治性癲癇患者機(jī)體內(nèi)炎癥活動(dòng)水平作用明顯，并最終促進(jìn)患者病情恢復(fù)。

綜上所述，奧卡西平聯(lián)合普瑞巴林在治療難治性癲癇方面的效果較好，能夠明顯改善患者的免疫功能以及機(jī)體炎癥活動(dòng)狀態(tài)。但本研究尚存在一些不足之處，例如未對(duì)患者治療后中長(zhǎng)期的癲癇發(fā)作情況進(jìn)行跟蹤調(diào)查，今后的研究中應(yīng)延長(zhǎng)試驗(yàn)周期，以便觀察不同治療方法的中長(zhǎng)期療效。