補(bǔ)腎中藥通過Runx2基因調(diào)控骨代謝相關(guān)研究進(jìn)展

徐玉德，徐玉娥，周明旺，安國堯，陳威，付志斌

補(bǔ)腎中藥通過Runx2基因調(diào)控骨代謝相關(guān)研究進(jìn)展

徐玉德，徐玉娥，周明旺，安國堯，陳威，付志斌

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

隨著分子生物學(xué)的高速發(fā)展，對骨代謝相關(guān)信號通路及基因的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)Runx2基因在骨代謝中發(fā)揮著重要的作用。本文就補(bǔ)腎中藥影響Runx2基因調(diào)控骨質(zhì)疏松癥相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制研究及靶向治療提供一定參考，從而更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在骨質(zhì)疏松癥治療中的獨(dú)特優(yōu)勢。

補(bǔ)腎中藥；Runx2基因；骨質(zhì)疏松癥；綜述

骨質(zhì)疏松癥是由多種原因?qū)е乱怨莾?nèi)鈣鹽與骨基質(zhì)比例失衡引起骨脆性增加為特點(diǎn)的代謝性骨病。骨質(zhì)疏松癥屬慢性、增齡性疾患，其發(fā)病率與年齡增長呈顯著相關(guān)。隨著我國老齡化進(jìn)程的加快，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率呈逐年上升趨勢。統(tǒng)計(jì)顯示，我國40歲以上人群骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率已達(dá)24.62%，骨質(zhì)疏松癥患者已有1.4億[1]。骨質(zhì)疏松癥后期引發(fā)脊柱、四肢及骨盆等部位的病理性骨折是致殘、致死的主要原因，嚴(yán)重影響老年群體身心健康和生活質(zhì)量。

目前骨質(zhì)疏松癥相關(guān)研究較多，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，大多認(rèn)為與年齡、遺傳、生活方式及用藥關(guān)系密切[2]。近年來，隨著對信號通路及基因的深入研究，發(fā)現(xiàn)Runx2基因是成骨細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，對骨間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化起重要作用。隨著對Runx2基因在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病過程中的研究，針對該基因的相關(guān)藥物研究亦大量開展。本文以Runx2基因在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的機(jī)制為基礎(chǔ)，對補(bǔ)腎中藥經(jīng)Runx2基因靶向治療骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 Runx2基因與骨質(zhì)疏松癥

Runx2是成骨分化特異性轉(zhuǎn)錄因子的一種，可調(diào)控許多基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)Runx2的表達(dá)也是間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的重要因素，早期成骨細(xì)胞的分化主要受Runx2基因的表達(dá)調(diào)控，當(dāng)成骨細(xì)胞Runx2基因缺失時(shí)，其分化將會(huì)被抑制，骨膜成骨和軟骨內(nèi)成骨將不能發(fā)生[3-4]。由此可見Runx2對成骨起重要作用，并與骨質(zhì)疏松癥的形成密切相關(guān)。解光越等[5]研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松性骨折患者與非骨質(zhì)疏松骨折患者相比，其局部組織Runx2的表達(dá)水平較低，且骨折愈合時(shí)間較長。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，Runx2基因在與骨代謝密切相關(guān)的TGF-β/BMP信號通路、Wnt信號通路及Notch信號通路中發(fā)揮重要作用[6]。提示Runx2基因在骨質(zhì)疏松的發(fā)生中占有重要地位。

2 補(bǔ)腎中藥治療骨質(zhì)疏松癥與Runx2基因相關(guān)性研究

中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥歷史悠久，且具有獨(dú)特的優(yōu)勢及確切的臨床療效。骨質(zhì)疏松癥可歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”范疇。中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨生髓”，骨骼依賴于腎精充養(yǎng)，故具有補(bǔ)腎填精功效的中藥在防治骨質(zhì)疏松方面發(fā)揮著重要作用。近年來隨著對骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究的深入，發(fā)現(xiàn)多數(shù)中藥通過調(diào)控Runx2基因進(jìn)而達(dá)到抗骨質(zhì)疏松癥的作用，其中補(bǔ)腎中藥作用尤為突出。因此，Runx2基因可能成為補(bǔ)腎中藥治療骨質(zhì)疏松癥的重要靶點(diǎn)。

2.1 單味藥

近年來研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎單味中藥或其有效成分可有效促進(jìn)成骨細(xì)胞分化及抑制破骨細(xì)胞活性，起到延緩或防治骨質(zhì)疏松癥的作用。

2.1.1 淫羊藿

淫羊藿味辛甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨。《本草綱目》記述其有“益精氣，堅(jiān)筋骨，補(bǔ)腰膝”等功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿有效成分淫羊藿苷可有效誘導(dǎo)犬骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的分化與成骨，增加鈣鹽沉積，從而防治骨質(zhì)疏松癥[7]。傅淑平等[8]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可通過有效增加Runx2基因的表達(dá)，促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化，同時(shí)可通過增加細(xì)胞中堿性磷酸酶的分泌，促進(jìn)細(xì)胞礦化的進(jìn)程，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖。李玲慧等[9]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿組分淫羊藿苷雖對大鼠成骨細(xì)胞增殖無顯著影響，但能顯著增加成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、促進(jìn)Runx2蛋白的表達(dá)，增加骨形成，從而防治骨質(zhì)疏松癥。

2.1.2 補(bǔ)骨脂

補(bǔ)骨脂性溫，味辛苦，歸脾、腎經(jīng)，有溫補(bǔ)腎陽、納氣平喘、溫脾止瀉之功。《本草經(jīng)疏》記載“補(bǔ)骨脂，補(bǔ)火以生土，腎中真陽之氣得補(bǔ)而上升”。《太平惠民和劑局方》記述：“補(bǔ)骨脂丸主腎虛陽痿?！爆F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂具有治療骨質(zhì)疏松癥的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂有效組分在影響骨代謝相關(guān)信號通路的同時(shí)，可促進(jìn)成骨相關(guān)因子的表達(dá)，促使成骨分化，從而抑制骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[10]。補(bǔ)骨脂還可通過Runx2基因影響骨質(zhì)代謝。張洪躍等[11]體外研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素可通過調(diào)節(jié)Runx2基因的表達(dá)，增強(qiáng)BMSCs的成骨分化。明磊國等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在異補(bǔ)骨脂素的刺激下，成骨因子Runx2 mRNA表達(dá)量均高于對照組，且Runx2基因表達(dá)量受補(bǔ)骨脂影響較大。提示補(bǔ)腎中藥補(bǔ)骨脂可影響Runx2基因調(diào)控骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

2.1.3 鹿茸

鹿茸味甘，性溫，補(bǔ)腎陽、益精血、強(qiáng)筋骨。《本草綱目》記述“鹿茸可補(bǔ)腎陽壯筋骨……補(bǔ)髓健骨”?！睹t(yī)別錄》記載“療虛勞灑灑如瘧，羸瘦……腰脊痛”?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，鹿茸能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，有效對抗骨質(zhì)疏松的發(fā)生[13]。同時(shí)鹿茸可通過Runx2基因影響骨質(zhì)代謝，防治骨質(zhì)疏松。王艷雙等[14]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，鹿茸Ⅰ型膠原可顯著增強(qiáng)大鼠成骨細(xì)胞ROS1728的功能，并通過調(diào)控Runx2基因的表達(dá)，促進(jìn)ROS1728細(xì)胞的成熟與分化。張洪長等[15]研究發(fā)現(xiàn)，鹿茸多肽可上調(diào)人BMSCs中Runx2基因的表達(dá)，促進(jìn)人BMSCs的增殖與分化。提示鹿茸可通過調(diào)控Runx2基因影響骨質(zhì)疏松的進(jìn)程。

2.1.4 杜仲

杜仲乃補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之要藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》記述“杜仲，主腰脊痛……益精氣，堅(jiān)筋骨”?，F(xiàn)代藥理研究表明，杜仲可通過調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)因子及雌激素水平對成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的增殖、分化進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而防治骨質(zhì)疏松[16]。同時(shí)，杜仲可通過Runx2基因調(diào)控成骨相關(guān)細(xì)胞的代謝，從而防治骨質(zhì)疏松。張賢等[17]研究顯示，杜仲水提物可誘導(dǎo)大鼠BMSCs增殖分化，干預(yù)15 d后Runx2基因呈現(xiàn)高表達(dá)。杜川[18]研究發(fā)現(xiàn)，一定濃度杜仲黃酮類單體可有效上調(diào)Runx2基因的表達(dá)，促進(jìn)大鼠BMSCs的成骨分化。提示杜仲可影響Runx2基因，調(diào)控骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

2.1.5 骨碎補(bǔ)

唐代《本草拾遺》最早記載了骨碎補(bǔ)，其性溫、味苦，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨功效，用于治療筋骨折傷等癥?！侗静菥V目》記載“治腎虛久泄”。現(xiàn)代藥理研究顯示，骨碎補(bǔ)含藥血清可提高乳鼠顱骨成骨細(xì)胞增殖率、骨鈣素分泌及鈣鹽沉積量，有效增加成骨細(xì)胞的分化，起到防治骨質(zhì)疏松癥的作用[19]。同時(shí)骨碎補(bǔ)可提高Runx2基因的表達(dá)量，從而促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。薛海鵬等[20]對大鼠灌胃骨碎補(bǔ)水煎液3個(gè)月，檢測Runx2和Osterix基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與骨碎補(bǔ)劑量成正比，促進(jìn)BMSCs的增殖。尹文哲等[21]研究發(fā)現(xiàn)，中等劑量骨碎補(bǔ)可提升微重力情況下成骨細(xì)胞中Runx2的基因表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化。提示骨碎補(bǔ)可有效影響Runx2的基因表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖。

2.2 復(fù)方

近年來隨著對骨質(zhì)疏松癥相關(guān)研究的深入，發(fā)現(xiàn)許多中藥復(fù)方可有效治療骨質(zhì)疏松癥，其具有多靶點(diǎn)、安全性良好等優(yōu)點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究挖掘。補(bǔ)腎中藥復(fù)方在骨質(zhì)疏松癥防治中的研究較多，其中補(bǔ)腎中藥復(fù)方在Runx2基因調(diào)控骨質(zhì)疏松中的作用已成為重要研究點(diǎn)。研究顯示，補(bǔ)腎中藥可上調(diào)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞Runx2基因的表達(dá)，顯著增加大鼠骨量[22]。郭海等[23]將仙靈骨葆膠囊與福美加比較發(fā)現(xiàn)，二者均能顯著增加去勢大鼠股骨組織Runx2基因表達(dá)，仙靈骨葆膠囊更顯著。劉立萍等[24-25]研究表明，左歸丸含藥血清可上調(diào)MC3T3-E1成骨前體細(xì)胞Runx2的mRNA表達(dá)，成骨細(xì)胞活力、磷酸化p38蛋白表達(dá)顯著升高。張玉卓等[26]研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸可有效促進(jìn)BMSCs成骨相關(guān)基因的表達(dá)，并且藥物血清干預(yù)7 d時(shí)，左歸丸組Runx2基因的表達(dá)高于右歸丸組。陶樂維等[27]研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸藥物血清可促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞增殖，同時(shí)可促進(jìn)Runx2基因的表達(dá)。程英雄等[28]研究表明，補(bǔ)腎活血湯可提高BMSCs中Runx2基因的表達(dá)，從而促進(jìn)成骨分化的進(jìn)程。張麟等[29]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎化痰方可提高骨質(zhì)疏松癥模型大鼠骨密度，上調(diào)Runx2基因的表達(dá)，從而達(dá)到防治骨質(zhì)疏松癥的目的。笪巍偉等[30]研究發(fā)現(xiàn)，健脾補(bǔ)腎方干預(yù)脛骨骨折模型小鼠，成骨細(xì)胞胞質(zhì)Runx2基因表達(dá)明顯上調(diào)，從而調(diào)控成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨折愈合。提示補(bǔ)腎中藥復(fù)方可影響Runx2基因的表達(dá)，從而防治骨質(zhì)疏松。

3 小結(jié)

目前，西醫(yī)對骨質(zhì)疏松癥的治療藥物以雌激素和二磷酸鹽類等為主，雖有確切療效但也出現(xiàn)肝、腎及骨骼的不良反應(yīng)，如二磷酸鹽治療可出現(xiàn)頜骨骨壞死[31]，雌激素療法會(huì)增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率[32]。隨著中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥相關(guān)研究的深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥具有療效確切且不良反應(yīng)較小的優(yōu)點(diǎn)。補(bǔ)腎中藥通過調(diào)控Runx2基因防治骨質(zhì)疏松癥的研究雖已取得一定進(jìn)展，但其他中藥通過此基因影響骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)研究迄今仍較少。單味補(bǔ)腎中藥及復(fù)方研究主要集中在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏相關(guān)臨床研究，且復(fù)方存在成分復(fù)雜、難以確定其主要作用成分等研究難點(diǎn)。隨著藥理學(xué)和生物信息技術(shù)的發(fā)展，由此產(chǎn)生的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對研究藥物與疾病作用靶點(diǎn)起重要作用。因此，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對補(bǔ)腎中藥作用于Runx2基因治療骨質(zhì)疏松癥的過程進(jìn)行研究，有利于發(fā)現(xiàn)作用于此基因的主要藥物成分及其信號通路，提高藥物治療的靶向性。

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Research Progress in Regulation of Runx2 Gene Through Kidney-tonifying Herbs in Osteoporosis

XU Yude, XU Yu’e, ZHOU Mingwang, AN Guoyao, CHEN Wei, FU Zhibin

With the rapid development of molecular biology, studies on bone metabolism related signaling pathways and genes have been deepening, and Runx2 gene has been found to play an important role in bone metabolism. This article reviewed the research on the effects of kidney-tonifying herbs on Runx2 gene regulation of osteoporosis, in order to provide some references for the pathogenesis of osteoporosis and targeted therapy, and give full play to the unique advantages of TCM in the treatment of osteoporosis.

kidney-tonifying herbs; Runx2 gene; osteoporosis; review

R2-05；R259.89

A

1005-5304(2021)02-0141-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.202004556

甘肅省中醫(yī)藥管理局科研課題（GZK-2018-25）

（收稿日期：2020-04-24）

（修回日期：2020-05-05；編輯：華強(qiáng)）