慢性精神分裂癥患者QTc間期延長臨床危險(xiǎn)因素分析*

許 俊 李 琦 吳 勝 辛 萍 譚繼男 劉胤釗 方新宇 張向榮

精神分裂癥是一種臨床常見的嚴(yán)重精神疾病，往往呈現(xiàn)慢性化趨勢(shì)，需要長期服藥治療，臨床上常見此類患者有QTc間期延長現(xiàn)象，QTc間期顯著延長臨床中可導(dǎo)致致死性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TdP)。QTc間期延長與抗精神病藥物種類和劑量密切相關(guān)，但有綜述[1]認(rèn)為大多數(shù)抗精神病藥物在合理使用范圍內(nèi)并不導(dǎo)致具有臨床高度危險(xiǎn)性的QTc間期延長。近期美國學(xué)者[2]提出評(píng)估抗精神病藥物QTc間期延長風(fēng)險(xiǎn)，在關(guān)注抗精神病藥物使用合理性之外，還應(yīng)關(guān)注患者本身可能存在的與QT間期延長相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素，這也是QT間期延長重要的早期預(yù)防措施。目前關(guān)于慢性精神分裂癥患者QTc間期延長的臨床危險(xiǎn)因素的研究較少，多數(shù)研究入組患者用藥時(shí)長不超過12個(gè)月，鮮有用藥超過三年的研究，因此，本研究著重探討慢性精神分裂癥患者長期使用抗精神病藥物后QTc間期延長的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及非藥物性臨床高危因素，為臨床QTc間期延長早期監(jiān)測(cè)和預(yù)防提供有益的研究依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2020年5月30日～11月30日南京市佑安醫(yī)院1 287例成年精神分裂癥住院患者中，選擇住院時(shí)間至少36個(gè)月，服用至少1種抗精神病藥物的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除有嚴(yán)重心血管心臟病、安裝起搏器、顯著竇緩(<50次/分)、2度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、右束支傳導(dǎo)阻滯、房顫、低鉀血癥、糖尿病、使用抗抑郁藥、近3個(gè)月頻繁調(diào)整抗精神病藥物的患者。

1.2 方法

1.2.1 心電圖檢測(cè)和數(shù)據(jù)分析 住院期間每月進(jìn)行1次心電圖檢測(cè)，采用日本光電公司1550P型號(hào)心電圖儀器。入組時(shí)首次檢測(cè)基線心電圖，入組后連續(xù)兩月復(fù)測(cè)1次，以3次心電圖QTc間期的平均值進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，使用Bazett公式[QTcB = QTc /(RR)0.5]對(duì)QTc間期進(jìn)行校正(簡稱QTcB)。

1.2.2 一般數(shù)據(jù)和血生化指標(biāo) 采集入組患者性別、年齡、病程、吸煙情況、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、精神科藥物種類和劑量、精神科藥物使用情況，以及血生化指標(biāo)(肝腎功能、血脂、空腹血糖和血電解質(zhì)等)。在入組時(shí)及入組后第1、2個(gè)月末3次采集，抗精神病藥物劑量按沈漁邨主編《精神病學(xué)》引用Kane JM等[3]的換算表統(tǒng)一換算為氟哌啶醇等效劑量。

1.2.3 QTcB延長判別標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)ZhaoYY等[4]報(bào)道定義QTcB延長組標(biāo)準(zhǔn)：QTcB大于440 ms，共193例患者，其中服用氯氮平63例，利培酮33例，奧氮平23例，喹硫平8例，氯丙嗪7例，齊拉西酮6例，奮乃靜6例，阿立哌唑3例，抗精神病藥物聯(lián)用者44例。QTcB非延長組共342例，其中服用氯氮平69例，利培酮91例，奧氮平50例，氯丙嗪19例，奮乃靜14例，阿立哌唑17例，喹硫平8例，齊拉西酮6例，抗精神病藥物聯(lián)用者68例。所有入組患者中單用藥物者423例，聯(lián)用藥物者112例。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有臨床一般情況、心電圖和血生化數(shù)據(jù)收集后，1名未參加入組過程的研究者先后3次每次隨機(jī)抽取50例患者資料進(jìn)行數(shù)據(jù)復(fù)核，以確保數(shù)據(jù)采集的均一性和準(zhǔn)確性。心電圖和血生化數(shù)據(jù)取入組時(shí)及入組后第1、2個(gè)月末3次數(shù)值的算術(shù)平均數(shù)納入數(shù)據(jù)分析，以減少誤差及偶然性。采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)使用t檢驗(yàn)，分類資料使用卡方檢驗(yàn)，以邏輯回歸分析統(tǒng)計(jì)QTcB延長的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。顯著性設(shè)定為P<0.05。

2 結(jié)果

2.1 延長組與非延長組人口學(xué)信息、血生化指標(biāo)比較 全院1 287例患者中，納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者535例，其中男340例(63.55%)，女195(36.45%)；延長組193例，占入組人數(shù)的36.07%，其中男107例(55.44%)，女86例(44.56%)。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示，延長組年齡、女性比例、空腹血糖值、女性吸煙率、QTcB均高于非延長組(P<0.05)，用藥劑量、總吸煙率均低于非延長組(P<0.05)。見表1。

表1 QTcB延長組和非延長組人口學(xué)特征、血生化指標(biāo)比較

2.2 單藥組與藥物聯(lián)用組QTcB延長例數(shù)、QTcB均值、用藥劑量比較 藥物聯(lián)用組用藥劑量高于單藥組(P<0.05)。見表2。

表2 單藥組與藥物聯(lián)用組QTcB延長例數(shù)、QTcB、用藥劑量比較

2.3 各單藥組QTcB均值、藥物劑量及延長發(fā)生率比較 所有入組人群中，使用率最高的是氯氮平和利培酮，使用較少的是齊拉西酮和喹硫平； 所有入組患者中不同單藥組QTcB均值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩兩對(duì)比結(jié)果單用齊拉西酮、氯氮平、氯丙嗪組QTcB均值較高，單用阿立哌唑組QTcB均值較低(P<0.05)。所有入組、延長組患者中不同單藥組藥物劑量比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，單用齊拉西酮組劑量最高，單用奮乃靜組劑量最低(P<0.05)。不同單藥組間QTcB延長發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，喹硫平組及齊拉西酮組最高(50.00%)，其次氯氮平組(47.73%),阿立哌唑組最低(15.00%)。各單項(xiàng)具體比較結(jié)果見表3。

表3 各單藥組QTcB均值、藥物劑量及延長發(fā)生率比較

2.4 慢性精神分裂癥患者QTcB延長的臨床危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析 因表1、表3中指標(biāo)數(shù)過多，先將各指標(biāo)做單因素二元Logistic回歸分析后初篩出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)：氯氮平、利培酮、性別、年齡、劑量、吸煙、空腹血糖，以此7個(gè)指標(biāo)作為自變量作二元Logistic逐步回歸分析后，得出與QTcB間期延長相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素為：使用氯氮平、女性、高齡、高空腹血糖(P<0.05)。見表4。

表4 全部入組患者的二元Logistics回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果證實(shí)了慢性精神分裂癥患者QTcB延長在人口學(xué)特征、生化指標(biāo)、藥物使用等方面存在臨床危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)193例患者發(fā)生QTc間期延長，在全院1 287例住院患者中占15.00%，與國內(nèi)外多篇既往報(bào)道的QTc間期延長發(fā)生率7.6%[5]～16.83%[6]基本相似。多項(xiàng)研究表明高齡是QTcB的危險(xiǎn)因素[7，8]，本研究中延長組年齡亦高于非延長組。國外報(bào)道[5]QTc間期延長相關(guān)變量為女性，國內(nèi)亦報(bào)道[8]成年精神病患者中，女性與QTcB延長相關(guān)，女性QTC值及發(fā)生率均高于男性[9]。本研究中延長組女性比例高于非延長組，Logistic回歸分析結(jié)果顯示高齡及女性依舊是QTcB的危險(xiǎn)因素，與大多數(shù)研究結(jié)果一致。本研究中延長組患者吸煙率低于非延長組，但Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)慢性長期住院的精神分裂癥患者中，吸煙并不是QTcB的危險(xiǎn)因素，延長組吸煙率低可能與延長組中女性比例相對(duì)高有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道低血鉀與QTc間期延長有關(guān)[10]，本研究相關(guān)分析未發(fā)現(xiàn)血鉀與QTc間期相關(guān)，可能與入組時(shí)排除合并電解質(zhì)紊亂患者有關(guān)。雖然排除了糖尿病患者，但本研究中空腹血糖依舊是QTcB延長的危險(xiǎn)因素，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。

關(guān)于具體藥物種類對(duì)QTcB的影響，除阿立哌唑在幾乎所有研究中都被認(rèn)為是安全的，其余主流藥物在國內(nèi)外研究一直有爭(zhēng)議：國內(nèi)有關(guān)報(bào)道[8，9]氯氮平是QTcB延長的危險(xiǎn)因素，但也有學(xué)者認(rèn)為[12]氯氮平的鎮(zhèn)靜特性能夠降低用藥劑量，從而降低獲得性QTc間期延長的風(fēng)險(xiǎn)。亦有學(xué)者[2]認(rèn)為使用Bazett公式校正QTc間期有局限性，心率較快時(shí)會(huì)高估QTc間期，而氯氮平可明顯升高心率，可能會(huì)造成研究結(jié)果的誤差；有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13]認(rèn)為利培酮不僅延長了QT間期，還顯著增加了復(fù)極的空間離散度和時(shí)間離散度；甚至有病案報(bào)道[14]低劑量的利培酮就可以造成QTc間期延長，提出的可能是“選擇性獲得性QTc間期延長”。相反的是呂建寶等[15]報(bào)道治療劑量范圍內(nèi)利培酮?jiǎng)┝颗c獲得性QTc間期延長呈負(fù)相關(guān)；有研究[16]把利培酮和它的主要活性代謝物帕利哌酮對(duì)比，認(rèn)為利培酮與獲得性QTc間期延長無相關(guān)性，但帕利哌酮在導(dǎo)致獲得性QTc間期延長上可能較利培酮更為嚴(yán)重；沈漁邨精神病學(xué)第五版[17]認(rèn)為氯丙嗪具有奎尼丁樣效應(yīng)，其抑制心室肌肉及浦肯野纖維的傳導(dǎo)較明顯，可致傳導(dǎo)阻斷。有研究[2]認(rèn)為氯丙嗪與具有臨床意義的QTc間期延長相關(guān)；在多篇報(bào)道中齊拉西酮會(huì)引起QTc間期延長[1]，但也有綜述[18]認(rèn)為：雖然齊拉西酮確實(shí)延長了QTc間期，但安全性、聯(lián)合用藥和過量用藥的數(shù)據(jù)表明，齊拉西酮是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的主要危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)并不充分。在本研究中，氯氮平組QTcB延長發(fā)生率較高，且Logistic回歸分析結(jié)果認(rèn)為氯氮平是QTcB延長的危險(xiǎn)因素；利培酮組在所有入組患者及延長組患者中的QTcB均值較低，不支持利培酮有顯著升高QTcB的風(fēng)險(xiǎn)；氯丙嗪組QTcB均值較高，但Logistic回歸分析結(jié)果不支持慢性精神分裂癥患者中氯丙嗪比其他抗精神病藥物更具有QTcB延長的風(fēng)險(xiǎn)；齊拉西酮組在各單藥組中QTcB均值較高，QTcB延長發(fā)生率最高，但與QTcB均值其他單藥組比較差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Logistic回歸分析也未顯示齊拉西酮是QTcB延長的危險(xiǎn)因素，但本研究結(jié)果可能與入組例數(shù)較少有關(guān)。

關(guān)于藥物劑量對(duì)QTcB的影響，有研究提到了高劑量[12，19]甚至是過量[6，20]的抗精神病藥物會(huì)導(dǎo)致QTc間期的延長。但也有研究結(jié)果[21]認(rèn)為QTc間期不受抗精神病藥物劑量的顯著影響。本研究中入組病例使用劑量均在常規(guī)范圍內(nèi)，無過量使用。在所有入組人群中：阿立哌唑組劑量較高，但QTcB均值最低；齊拉西酮組劑量最高，但QTcB均值僅與少數(shù)藥物相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(可能與例數(shù)較少有關(guān))；氯氮平組劑量適中，但QTcB均值高于大多數(shù)藥物。在延長組中，雖然各單藥組劑量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但QTcB均值比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥物聯(lián)用組的劑量高于單藥組，但兩組QTcB均數(shù)比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic分析亦不認(rèn)為藥物劑量是QTcB延長的風(fēng)險(xiǎn)因素，可能提示常規(guī)劑量下，以上抗精神病藥物劑量差異與QTcB延長沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)。

關(guān)于藥物聯(lián)用對(duì)QTcB的影響，國外學(xué)者[22]對(duì)精神病患者(包含急性期及慢性患者)研究后認(rèn)為多藥治療患者的平均QTc間期明顯長于單藥治療，且與劑量相關(guān)。本研究并未得出相關(guān)結(jié)果，且與單藥組比較，藥物聯(lián)用治療者中QTcB延長發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有報(bào)道[17，23]認(rèn)為在使用抗精神病藥物的早期可引起更多的心電圖異常，隨后這些異常會(huì)逐漸減輕、消失。推測(cè)抗精神病藥物多藥聯(lián)用導(dǎo)致早期不良反應(yīng)疊加，造成了用藥早期QTc間期的延長，但隨著用藥時(shí)間延長，早期不良反應(yīng)逐漸消退，多藥聯(lián)用QTcB延長顯著性也逐漸不明顯。

本研究存在諸多不足：個(gè)別藥物組入組病例較少，相關(guān)分析結(jié)果可能有誤差；Bazett校正公式雖是目前最常用的QTc間期校正手段，但存在局限性，結(jié)果受心率影響較大；可能存在未考慮到的QTcB延長的影響因素

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)使用氯氮平、女性、高齡、高空腹血糖是慢性精神分裂癥患者QTcB延長的危險(xiǎn)因素，在臨床研究及實(shí)踐中，要充分考慮慢性期患者與急性期患者的差異，這對(duì)于安全用藥和個(gè)體化治療方案的選擇具有重要意義，這種差異的發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。