惡性腫瘤化療后消化道反應(yīng)的中西醫(yī)發(fā)生機制及治療進展

張萍，汪龍德，劉俊宏，毛蘭芳，王淼蕾，牛媛媛

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州 730000； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脾胃病科，蘭州 730020)

隨著環(huán)境的變化及人們生產(chǎn)、生活方式的改變，全球惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升，已成為嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題。全球癌癥數(shù)據(jù)庫惡性腫瘤統(tǒng)計報告顯示，2018年全球約960萬惡性腫瘤死亡病例，新發(fā)惡性腫瘤1810萬例；且惡性腫瘤患病人數(shù)還在逐年增加，據(jù)統(tǒng)計，2015年我國約280萬例惡性腫瘤患者死亡，新發(fā)惡性腫瘤400多萬例[1-2]。另據(jù)文獻報道，惡性腫瘤已成為我國人群死亡的主要原因，其所致的死亡病例數(shù)居全死因順位第二位[3-4]，給社會造成沉重負(fù)擔(dān)。目前，惡性腫瘤仍是危害全球人類健康的最嚴(yán)重疾病之一?；瘜W(xué)藥物治療(化療)是惡性腫瘤主要的治療方式，在腫瘤治療中具有重要作用，但化療藥物在抑制腫瘤生長、殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對正?；钴S細(xì)胞產(chǎn)生不同程度的細(xì)胞毒性，尤其是胃腸黏膜上皮細(xì)胞[5-6]。因此，以惡心、嘔吐等為主要臨床表現(xiàn)的消化道不良反應(yīng)在化療過程中普遍存在[7]，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。消化道不良反應(yīng)可導(dǎo)致患者營養(yǎng)吸收功能障礙、代謝功能失調(diào)、免疫功能降低等，影響治療效果?，F(xiàn)就惡性腫瘤化療后消化道不良反應(yīng)的中西醫(yī)發(fā)生機制及治療進展予以綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對惡性腫瘤患者化療后消化道不良反應(yīng)的認(rèn)識

惡性腫瘤患者化療后消化道不良反應(yīng)較多，其中以惡心、嘔吐、便秘等癥狀較常見。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者不同的臨床表現(xiàn)，闡述其發(fā)病機制，指導(dǎo)臨床對因、對癥治療，以改善不良反應(yīng)。目前，對于惡性腫瘤化療后消化道不良反應(yīng)雖無特效治療藥物，但針對不同臨床表現(xiàn)，西醫(yī)治療在改善患者臨床癥狀方面已取得一定進展。

1.1化療后消化道反應(yīng)的發(fā)病機制 隨著社會的發(fā)展以及醫(yī)療水平的提高，臨床可供選擇的化療藥物越來越多，其在惡性腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用，并逐漸被患者廣泛接受，但化療藥物的選擇性較差，易出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)。研究表明，消化道不良反應(yīng)是化療最常見不良反應(yīng)之一，以惡心、嘔吐等為主要臨床表現(xiàn)的消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率為54%～96%[8]。有資料顯示，5-羥色胺受體拮抗劑為止吐首選藥，便秘是其主要不良反應(yīng)，發(fā)生率為20%～30%[9]。崔文靜和王菊勇[10]認(rèn)為，化療和止吐藥物的應(yīng)用均易引發(fā)腹瀉和便秘。因此，為提高化療患者的生活質(zhì)量、緩解化療后消化道不良反應(yīng)，明確化療后消化道不良反應(yīng)的發(fā)病機制及治療方法尤為重要。

1.1.1化療后惡心、嘔吐的病機 若化療過程中不使用預(yù)防藥物，70%以上惡性腫瘤患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀[11]。目前化療后惡心、嘔吐的發(fā)病機制尚未完全明確，可能與腦干嘔吐中樞的調(diào)節(jié)有關(guān)：①通過刺激高級皮質(zhì)中樞、喉咽部以及胃腸道縱隔，興奮嘔吐中樞，引起嘔吐；②將催吐化學(xué)感受區(qū)的信號傳遞至腦干，興奮嘔吐中樞，引起嘔吐[12]。嘔吐的發(fā)病機制主要為：①化療藥物作用于腸嗜鉻細(xì)胞，腸嗜鉻細(xì)胞通過釋放5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)，與腹腔迷走神經(jīng)傳入末梢的相關(guān)受體相結(jié)合，迷走神經(jīng)將信息傳遞至背側(cè)腦干，再傳遞至孤束核，進一步投射到嘔吐中樞，從而引起嘔吐；②催吐化學(xué)感受區(qū)缺乏血腦屏障的保護，因此化療藥物可以通過血液或腦脊液刺激催吐化學(xué)感受區(qū)，引發(fā)嘔吐；③精神、心理因素等也可通過直接刺激大腦皮質(zhì)邊緣區(qū)引起預(yù)期性嘔吐[13-14]。

1.1.2化療后便秘的病機 化療藥物以及某些輔助用藥是導(dǎo)致便秘的主要原因，其中具有減慢平滑肌蠕動、致腸麻痹的化療藥物可致便秘，如紫杉醇、卡鉑、草酸鉑、長春新堿。另外，阿片類止痛藥(如羥考酮、嗎啡)作為惡性腫瘤治療過程中的輔助用藥，可導(dǎo)致胃腸功能紊亂，進而引起便秘。5-羥色胺受體拮抗劑(昂丹司瓊、鹽酸托烷司瓊等)可抑制腸蠕動，引起便秘，其發(fā)生率約為30%[15]。除藥物外，惡性腫瘤患者化療后的個人習(xí)慣和生活狀態(tài)也是引起便秘的原因之一，包括飲食因素(飲食量過少、食材中缺少粗纖維或飲用水不足等)、活動量減少、個人排便習(xí)慣改變、精神長期處于高度緊張狀態(tài)等[16]。

1.1.3化療后腹瀉的病機 化療所致腹瀉的因素較多，主要包括①情緒刺激；②腸黏膜細(xì)胞被藥物損傷；③感染引起的炎癥反應(yīng)；④使用抗生素；⑤胃腸道功能障礙，其中腸黏膜受損是化療藥物致腹瀉的最主要原因[17]?；熕幬镆亮⑻婵悼梢种瓢┘?xì)胞增殖或殺滅腫瘤細(xì)胞，同時也可損傷腸黏膜，引起腸道通透性增加，導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生；伊立替康還可引起腸道菌群失調(diào)，化療患者往往存在免疫力低下，易誘發(fā)腸源性感染、電解質(zhì)紊亂、腹瀉癥狀加重，嚴(yán)重影響化療療效和患者生活質(zhì)量[18-19]。上述因素均可直接或間接導(dǎo)致不同程度的腸道黏膜損傷，因此，化療后腹瀉治療時，應(yīng)注重促進胃腸黏膜的再生和修復(fù)。

1.2化療后消化道不良反應(yīng)的西醫(yī)治療 隨著藥物研發(fā)的進展，化療后消化道不良反應(yīng)的治療藥物也不斷更新，針對不同的消化道不良反應(yīng)，臨床可采取不同的干預(yù)措施。對于惡心、嘔吐患者，西醫(yī)一般采取止吐、保護胃黏膜等治療；對于便秘患者，癥狀較輕者可通過調(diào)節(jié)飲食改善癥狀，癥狀較重者，可使用緩瀉劑，癥狀嚴(yán)重者，可考慮手術(shù)治療；對于腹瀉患者，治療一般以保護胃腸黏膜、促進胃腸黏膜再生和修復(fù)為主。

1.2.1惡心嘔吐的治療 20世紀(jì)70年代以前，異丙嗪和苯海拉明是治療惡心、嘔吐的代表藥物，主要通過抑制神經(jīng)中樞緩解癥狀。多巴胺受體拮抗劑是最早使用的止吐藥物，主要代表藥物包括甲氧氯普胺、多潘立酮等。20世紀(jì)70年代后期(順鉑出現(xiàn)前)，多巴胺受體拮抗劑是用于止吐治療的主要藥物，但其不良反應(yīng)較多，故應(yīng)用受限[20]。20世紀(jì)末，5-羥色胺受體拮抗劑上市[21]，成為嘔吐治療的首選藥物。5-羥色胺受體拮抗劑與地塞米松聯(lián)用可顯著改善化療后患者急性惡心、嘔吐等癥狀[21]。近年研究發(fā)現(xiàn)，某些抗精神病類藥物對急性惡心、嘔吐具有較好的止吐作用[12]。

1.2.2便秘的治療 ①一般治療：對于化療后便秘較輕的患者，可通過緩解緊張情緒、調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、增加膳食纖維量以及改善飲水、排便習(xí)慣等方法緩解癥狀。②藥物治療：一般應(yīng)用緩瀉劑(瀉藥、軟化劑)治療化療后便秘[22]。③其他治療：對于便秘癥狀較嚴(yán)重的患者，可使用開塞露或行清潔灌腸治療；對于使用開塞露或者清潔灌腸治療無效或效果不佳者，可行結(jié)腸次全切除術(shù)、回直腸吻合術(shù)等手術(shù)治療[23]。

1.2.3腹瀉的治療 臨床一般采取減輕腸道黏膜損傷或促進胃腸黏膜再生和修復(fù)等方式治療化療后腹瀉。劉慶[24]分別用谷氨酰胺與蒙脫石散治療乳腺癌化療后腹瀉患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺治療患者的腹瀉癥狀明顯減輕，且療效優(yōu)于蒙脫石散。另有研究表明，谷氨酰胺具有促進腸道黏膜細(xì)胞更新、維持腸黏膜組織結(jié)構(gòu)的作用[25]。羅振濤等[26]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過減輕胃腸道黏膜損傷治療伊立替康化療所致的腹瀉。

2 中醫(yī)學(xué)對化療后消化道不良反應(yīng)的認(rèn)識

化療后消化道不良反應(yīng)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的衍生產(chǎn)物，中醫(yī)古籍中并無該病名的記載。結(jié)合化療后消化道不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，其屬于祖國醫(yī)學(xué)“嘔吐”“痞滿”“腹瀉”“便秘”等范疇?；熕幬飳ξ改c道的損傷相當(dāng)于中醫(yī)的“藥毒”，而惡性腫瘤患者病久本已正氣虧虛，再經(jīng)藥毒進一步損傷脾胃，“脾胃虛弱是本，藥毒傷正是標(biāo)”，因此化療后消化道不良反應(yīng)屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證。在治療過程中應(yīng)以扶正固本為主，同時注重恢復(fù)脾胃的生理功能，辨證論治、整體調(diào)節(jié)，從而達到減毒增效、改善患者胃腸道不適、增強患者對化療藥物的耐受性、提高患者生活質(zhì)量的目的。

2.2化療后消化道不良反應(yīng)的中醫(yī)治療 化療導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)常為本虛標(biāo)實、虛實夾雜證，故治療時大多以扶正固本以及扶正祛邪為總的治療原則。中醫(yī)認(rèn)為，脾胃與消化道關(guān)系最為密切，化療損傷脾胃，導(dǎo)致脾胃功能失常，而致納食不佳、惡心嘔吐、腹瀉、便秘、虛勞。因此，恢復(fù)脾胃的生理功能是扶正固本的關(guān)鍵。中醫(yī)將人的氣、形、神視為一體[32]，故中醫(yī)對化療后消化道不良反應(yīng)的治療并非針對單一癥狀，而是從整體出發(fā)，運用中藥、針灸、推拿、按摩、藥物貼敷、穴位注射、穴位定向透藥等治療，達到扶正固本或扶正祛邪的目的。周祿榮等[33]也認(rèn)為，中醫(yī)治療應(yīng)通過整體調(diào)節(jié)治療化療后消化道不良反應(yīng)，達到扶正祛邪的目的。

2.2.1中藥內(nèi)服治療 根據(jù)腫瘤化療后中醫(yī)證候?qū)W特征進行的調(diào)查研究顯示，氣虛證、陰虛證以及氣陰兩虛證占化療后患者證型的85.1%[34]。因此，治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰為主，主要選擇具有補氣健脾、補血養(yǎng)陰、理氣化痰、利濕化濁等功效的方藥，達到培補后天之氣、促進機體康復(fù)的目的。在經(jīng)典方劑中，主要以四君子湯類、人參桂枝湯、參苓白術(shù)散、附子理中湯、十全大補湯等固本培元，以半夏瀉心湯、小半夏湯、溫膽湯、旋復(fù)代緒湯等調(diào)節(jié)中焦氣機[6]。作為理氣健脾的基本方，四君子湯可恢復(fù)脾胃的運化功能。顏宏銳和朱煥明[35]比較單純西藥與四君子湯加減聯(lián)合西藥治療惡性腫瘤化療后消化道不良反應(yīng)的療效，結(jié)果顯示，四君子湯加減聯(lián)合西藥治療的總有效率顯著高于單純西藥治療者，且四君子湯加減聯(lián)合西藥治療者惡心嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉、便秘的發(fā)生率均顯著低于單純西藥治療者。唐敏[36]將80例消化道惡性腫瘤患者隨機分為口服替吉奧膠囊+香砂六君子湯組和單純口服替吉奧膠囊組，并于治療4周期后觀察患者不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服替吉奧膠囊+香砂六君子湯治療化療后惡心嘔吐、腹瀉、便秘等消化道不良反應(yīng)的療效更顯著。

2.2.2中醫(yī)外治法 除中藥內(nèi)服治療外，還可行針灸、推拿按摩、藥物敷貼、穴位注射等中醫(yī)特色療法。中醫(yī)特色療法通過作用于體表穴位以及體表皮膚等部位發(fā)揮作用，達到治病目的，具有療效好、患者接受度較高、不受進食影響的優(yōu)勢，可在很大程度上減輕患者口服藥物的負(fù)擔(dān)。徐因等[37]比較多潘立酮與和老十針治療順鉑所致消化道不良反應(yīng)惡性腫瘤患者的療效，結(jié)果顯示，老十針治療的臨床痊愈率和總有效率均高于多潘立酮治療，認(rèn)為老十針治療可在一定程度改善順鉑治療引起的不良反應(yīng)，減少消化道不良反應(yīng)的發(fā)生。郭春梅和修閩寧[38]將第1周期化療后出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)的中晚期腫瘤患者隨機分為治療組(化療組)和觀察組(在化療前行艾灸、穴位按摩、刮痧、耳穴壓豆、中藥穴位貼敷等中醫(yī)特色治療)，并于10 d后比較兩組患者的化療后不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)干預(yù)可有效抑制化療藥物引起的胃腸道不良反應(yīng)。

3 小 結(jié)

化療后惡心嘔吐等消化道不良反應(yīng)的發(fā)生顯著降低了化療患者抗癌治療的依從性，增加了患者精神及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。消化道不良反應(yīng)發(fā)病機制復(fù)雜，西醫(yī)主要采取對癥治療，效果較好。中醫(yī)治療方法多樣，可酌情選擇，對于癥狀較輕者，在不影響口服中藥湯劑的情況下，可辨證論治，在對癥治療的同時，可改善患者飲食、調(diào)節(jié)患者精神狀態(tài)、提高患者免疫力；若因嘔吐嚴(yán)重?zé)o法飲用湯劑，亦可行針灸、推拿按摩、藥物敷貼等中醫(yī)特色療法以改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。在臨床實踐中，中醫(yī)藥療法聯(lián)合西藥治療，療效更顯著。因此，未來應(yīng)更好地將中醫(yī)藥療法與西藥治療相結(jié)合，用于化療后消化道不良反應(yīng)的治療。