18F-PSMA PET/CT顯像對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移探測(cè)價(jià)值初步研究

沈 聰，鄭安琪，劉 翔，袁 網(wǎng)，李 磊，段小藝

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1. 醫(yī)學(xué)影像科PET-CT室；2.泌尿外科，陜西西安 710061)

前列腺癌是全球范圍內(nèi)男性發(fā)病率第2位的惡性腫瘤，約占全球惡性腫瘤的15%[1]，多見于老年男性。我國(guó)前列腺癌較歐美國(guó)家分期偏晚，總體預(yù)后差[2]，發(fā)病率具有逐年增高的趨勢(shì)。

骨骼是前列腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移好發(fā)部位，轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)65%～90%[3]。目前臨床用于檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移的方法包括X線、CT、MRI以及99mTc-MDP (technetium-99m methylene diphosphonate)SPECT顯像，其中SPECT是評(píng)估全身骨轉(zhuǎn)移最常用的核醫(yī)學(xué)成像手段[4-5]，但特異度低。近年來，以PET/CT(positron emission tomography/computed tomography)為代表的分子影像技術(shù)在惡性腫瘤精準(zhǔn)診療中發(fā)揮越來越重要的作用[6]。20世紀(jì)90年代有研究發(fā)現(xiàn)，前列腺上皮細(xì)胞膜蛋白在前列腺癌及轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞中表達(dá)明顯升高，2011年，68Ga標(biāo)記的前列腺特異性膜抗原(prostate cancer-specific membrane antigen, PSMA)PET被用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶的檢出。近期推出18F標(biāo)記的PSMA，因其合成率高、半衰期長(zhǎng)、膀胱不顯影、圖像信噪比高[6-7]，探測(cè)前列腺癌及其轉(zhuǎn)移灶敏感性高、特異性強(qiáng)[8-9]。

由于99mTc-MDP SPECT和PSMA PET/CT顯示骨轉(zhuǎn)移的成像原理不同，顯像具有各自特點(diǎn)，對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的檢出能力與準(zhǔn)確性是否存在差別是臨床關(guān)注的重要問題?；诖?，本研究回顧性收集了同期進(jìn)行兩種顯像的前列腺癌患者，對(duì)比分析兩種方法對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶的探測(cè)效能，為臨床合理選擇提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象研究納入2019年3月至2020年7月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科診斷前列腺癌、同期行99mTc-MDP SPECT和18F-PSMA PET/CT全身成像的患者87例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)前列腺穿刺或術(shù)后病理證實(shí)為前列腺癌；②一般臨床資料完整；③兩種成像時(shí)間間隔不超過2周且期間未行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：寡病灶且不能確定是否為骨轉(zhuǎn)移(n=4)。最終納入研究對(duì)象83例，年齡48～86歲，中位年齡70歲。本研究已通過西安交通大學(xué)倫理委員會(huì)審查(批準(zhǔn)號(hào)：2019LSYZD-J1-H)，臨床注冊(cè)號(hào)為NCT04521894。所有患者檢查前均簽署知情同意書。

1.2 成像方法

1.2.1全身骨掃描 成像設(shè)備為德國(guó)西門子公司SymbiaT16型單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描儀。配置低能高分辨率準(zhǔn)直器，能峰為140 KeV，窗寬±15%，矩陣256×1 024。99mTc-MDP由北京原子高科股份有限公司(國(guó)藥準(zhǔn)字：H10983242)提供，99mTc-MDP放化純度>95%，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作規(guī)程標(biāo)記藥物。顯像前于肘靜脈注射99mTc-MDP 25mCi后，3 h后行全身掃描，范圍自顱頂至腳趾末端，經(jīng)工作站進(jìn)行圖像后處理，顯示前后位及后前位全身圖像，進(jìn)行分析判讀。

1.2.218F-PSMA PET/CT 成像設(shè)備為荷蘭PHILIPS公司Gemini TF-64 PET/CT掃描儀。18F-PSMA由我院自行制備，在美國(guó)GE公司 MINI trace小型回旋加速器及多功能合成模塊上合成，其放化純度> 99%，內(nèi)毒素及細(xì)菌學(xué)檢測(cè)均陰性, 符合放射性藥品使用要求。

顯像前通過肘靜脈注射18F-PSMA(3.7～4.5 MBq/kg)，90 min后行全身PET/CT掃描，掃描范圍自顱頂至股骨中上段。CT掃描，管電壓120 kV，自動(dòng)毫安秒，厚度5 mm，矩陣512×512，重建層厚5 mm。PET采集7～10個(gè)床位，1.5 min/床位。通過CT對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正，迭代法重建，在Extended Brilliance Workspace(EBW)工作站顯示MIP、PET、CT及融合圖像，進(jìn)行分析判斷。

1.3 圖像分析

1.3.1成像結(jié)果判讀 由兩名主治以上核醫(yī)學(xué)醫(yī)師采用雙盲法判讀兩種成像結(jié)果，判斷骨轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)如下：①骨骼尤其是中軸骨出現(xiàn)核素異常濃聚灶，可為孤立性、多發(fā)性或廣泛性分布；②結(jié)合病史排除手術(shù)、骨折、外傷或退行性改變；③當(dāng)不能確定是否為轉(zhuǎn)移灶時(shí)，可通過第三種方法(如X線、CT、MRI或活檢等)進(jìn)一步明確診斷。

1.3.2進(jìn)一步分析 所有納入研究對(duì)象依據(jù)99mTc-MDP和18F-PSMA成像結(jié)果分為4組：雙陰性組、雙陽(yáng)性組、99mTc-MDP陰性而18F-PSMA陽(yáng)性組、99mTc-MDP陽(yáng)性而18F-PSMA陰性組。分析后3組中檢出病灶位置和數(shù)量差異。病灶定位參照Wilson方法，將人體骨骼分為5個(gè)區(qū)，即胸部(鎖骨、肋骨、肩胛骨、胸骨)、脊柱(頸椎、胸椎、腰椎)、骨盆(髂骨、坐骨、恥骨、骶骨)、四肢(上肢、下肢)、顱骨。

對(duì)于全身廣泛骨轉(zhuǎn)移，兩種成像方法通過肉眼無法確定病灶數(shù)量時(shí)(見圖1)，認(rèn)為這兩種方法在骨轉(zhuǎn)移灶檢出中無明顯差異，不進(jìn)行下一步的病灶個(gè)數(shù)及位置比較。

圖1 全身多發(fā)骨質(zhì)轉(zhuǎn)移Fig.1 Multiple bone metastases of the whole body全身骨掃描(圖A：前位；圖B：后位)顯示全身多處骨質(zhì)核素?cái)z取增高，PET/CT(圖C)顯示全身骨質(zhì)、淋巴結(jié)多處核素?cái)z取增高灶，病灶太多無法準(zhǔn)確計(jì)數(shù)。此類患者被認(rèn)為兩種成像方法對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶的檢出無差別，不進(jìn)行病灶個(gè)數(shù)及位置比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)使用例數(shù)(百分比)表示。使用卡方檢驗(yàn)分析兩種成像技術(shù)在判斷前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的檢出效能；當(dāng)四格表中病例總數(shù)<40，或任一格內(nèi)數(shù)值<5時(shí)，采用連續(xù)校正的卡方檢驗(yàn)；若某格中數(shù)值<1，則采用Fisher’s 確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的一般資料83例研究對(duì)象的一般臨床資料如表1所示。依據(jù)成像結(jié)果對(duì)納入研究對(duì)象分組結(jié)果見表2。有73.49%(61/83)的前列腺癌患者應(yīng)用兩種成像技術(shù)判讀骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性或陰性的結(jié)果一致，26.51%(22/83)的患者兩種成像技術(shù)判讀骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性或陰性的結(jié)果不一致。通過校正卡方值確切概率法計(jì)算兩種檢查技術(shù)具有差異性(χ2=20.83，P<0.001)。圖2為一示例，PET/CT較全身骨顯像更明確地發(fā)現(xiàn)了骨盆骨質(zhì)的轉(zhuǎn)移灶。圖3為一示例，骨掃描發(fā)現(xiàn)了左側(cè)第7前肋局部代謝增高，而在PET/CT中可見骨質(zhì)硬化，但PSMA代謝程度較鄰近的脾臟及腸道明顯低，因而未識(shí)別出該病灶。

圖2 PET/CT上的陽(yáng)性病灶在骨掃描上未見確切顯示Fig.2 The positive lesions on PET/CT were not shown exactly on the whole body scan

圖3 骨掃描陽(yáng)性而PET/CT上病灶未被檢出Fig.3 The positive lesions on PET/CT were not shown exactly on the whole body scan

表1 研究對(duì)象的一般臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of all the subjects

表2 兩種成像方法對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶的檢出能力的比較Tab.2 Comparison of the performance of the two imaging methods for bone metastasis detection n(%)

根據(jù)TPSA水平進(jìn)一步分層(表3)結(jié)果顯示TPSA<10 ng/mL或>20 ng/mL時(shí)，PET/CT對(duì)骨轉(zhuǎn)移的檢出率高于全身骨掃描(χ2=3.846，P=0.05；χ2=8.118，P=0.001)。TPSA處于兩者之間時(shí)，兩種成像技術(shù)檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.816，P=0.366)。根據(jù)Gleason評(píng)分進(jìn)一步分組，僅在Gleason評(píng)分大于8分時(shí)，兩種成像對(duì)骨轉(zhuǎn)移的檢出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PSMA-PET/CT對(duì)骨轉(zhuǎn)移的檢出率明顯高于全身骨掃描(χ2=9.076，P<0.05，表4)。

表3 比較不同PSA水平下兩種成像方法對(duì)骨轉(zhuǎn)移的檢出能力Tab.3 Comparison of the performance of the two imaging methods for bone metastasis detection under different PSA levels

表4 比較不同GS評(píng)分兩種方法對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者的檢出能力Tab.4 Comparison of the performance of the two imaging methods for bone metastasis detection under different GS score levels

2.2 不一致病灶的分析在表2中，兩種成像均提示有骨轉(zhuǎn)移的有29例患者，這其中包括了34.48%(10/29)的患者全身廣泛多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，31.03%(9/29)的患者檢出病灶位置及個(gè)數(shù)基本一致，24.14%(7/29)的患者PET/CT較骨掃描檢出更多的病灶，10.34%(3/29)的患者骨掃描較PET/CT檢出更多病灶。根據(jù)63歲，前列腺癌。圖A為全身骨掃描，左側(cè)恥骨可見片狀核素?cái)z取稍增高(紅色箭頭)，但由于鄰近髂骨及髖骨核素?cái)z取呈不均勻增高，核醫(yī)學(xué)醫(yī)師未識(shí)別該陽(yáng)性病灶。在PET/CT重建的MIP圖上(圖B)，左側(cè)恥骨可見一核素?cái)z取增高灶(紅色箭頭)，圖C融合圖像的斷層掃描中顯示更確切(紅色箭頭)。圖D中右側(cè)恥骨可見一小片狀核素?cái)z取增高灶(綠色箭頭)，在MIP圖中有顯示(圖B綠色箭頭)，在全身骨掃描上(圖A綠色圓圈)未見確切顯示。

57歲，前列腺癌。圖A為全身骨掃描，左側(cè)第7前肋可見一局灶性核素?cái)z取明顯增高灶(紅色箭頭)。圖B為PET成像的最大強(qiáng)度投影，上述病灶受脾臟高代謝的影響未見明確顯示(紅色十字)。圖C為計(jì)算機(jī)斷層成像，可見左側(cè)第7前肋局部骨質(zhì)破壞、密度增高(黃色箭頭)，符合骨轉(zhuǎn)移瘤的骨質(zhì)改變。圖D為PET成像，是圖C的相應(yīng)層面，病變處(綠色圓圈)核素?cái)z取輕度增高，SUVmax 為2.8，代謝程度較鄰近的腸道和脾臟核素?cái)z取低。

研究方法所述，前兩種情況不做進(jìn)一步的病灶分析，后兩種情況分別合并入PET/CT陽(yáng)性而骨掃描陰性、PET/CT陰性而骨掃描陽(yáng)性組中。

PET/CT陽(yáng)性而骨掃描陰性的病灶主要位于胸部骨質(zhì)、脊柱骨、骨盆骨，如圖4A所示。PET/CT陰性而骨掃描陽(yáng)性的病灶胸部骨質(zhì)及脊柱骨多見，如圖4B所示。進(jìn)一步測(cè)量PET/CT上漏診病變的SUVmax值(表5)，核素?cái)z取最大值2.62±0.47(1.60～3.30)，CT上可見骨質(zhì)密度增高，在鄰近代謝較高的肝臟、脾臟或唾液腺的影響下容易漏診。

表5 PET/CT陰性而骨掃描陽(yáng)性的病灶位置及SUVmax值Tab.5 The location and SUVmax value of lesions with negative on PET/CT and positive on bone scan

圖4 兩種成像方法所檢出不一致的病灶的位置分布Fig.4 Location and distribution of lesions of the inconsistent lesions detected by the two imaging methodsA：PET/CT陽(yáng)性而骨掃描陰性的病灶主要位于胸部骨質(zhì)、脊柱骨、骨盆骨，B：PET/CT陰性而骨掃描陽(yáng)性的病灶胸部骨質(zhì)及脊柱骨多見。

2.3 除骨轉(zhuǎn)移以外SPECT的其他陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)在骨掃描圖像中，有14.46%(12/83)的患者核素?cái)z取增高，但綜合PET、CT、MRI等多種檢查手段證實(shí)為退行性變、外傷、骨折、手術(shù)后改變、自身免疫性炎癥等，如圖5所示，說明骨掃描對(duì)骨轉(zhuǎn)移檢出的特異性較低。

圖5 全身骨掃描中除骨轉(zhuǎn)移瘤以外的其他陽(yáng)性病灶示例Fig.5 Examples of positive lesions other than bone metastases in a whole body bone scan63歲，前列腺癌。圖A、B、C分別為全身骨掃描、PSMA-PET/CT、CT圖像。CT圖中顯示第4腰錐體的壓縮性，該病灶在全身骨掃描中可見局限性核素?cái)z取增高(紅色箭頭)，在PSMA-PET/CT圖像中未見核素?cái)z取異常增高。

2.4 PSMA-PET/CT對(duì)骨質(zhì)以外轉(zhuǎn)移病灶的檢出本研究中的51例陽(yáng)性患者中，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21(41.18%)例，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移5(9.80%)例，肝轉(zhuǎn)移1(1.96%)例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移如圖6所示。

圖6 PET/CT顯示骨轉(zhuǎn)移以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Fig.6 PET/CT shows lymph node metastasis other than bone metastasis63歲，前列腺癌。圖A為全身骨掃描，僅可見多發(fā)骨質(zhì)轉(zhuǎn)移。在圖B的PET/CT中，還可見全身多發(fā)多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，圖C、D斷層融合圖上可見多發(fā)縱隔淋巴結(jié)核素?cái)z取增高，圖E中斷層融合圖上可見腹膜后血管旁多發(fā)淋巴結(jié)核素?cái)z取增高。

3 討 論

在前列腺癌中，骨轉(zhuǎn)移的早期檢測(cè)對(duì)于確定腫瘤分期及治療方案、預(yù)測(cè)患者預(yù)后、評(píng)估療效非常重要[10]。

PSMA是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，在前列腺癌細(xì)胞中過度表達(dá)，而在正常或增生的腺體中表達(dá)較低[11-12]，利用放射性核素標(biāo)記PSMA，通過核醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可在體、實(shí)時(shí)顯示PSMA的體內(nèi)分布，實(shí)現(xiàn)對(duì)前列腺癌及其轉(zhuǎn)移灶的靶向特異性診斷。前期研究顯示，基于PSMA靶向示蹤劑的PET/CT成像在前列腺癌的診斷、分期、再分期、療效評(píng)價(jià)方面顯示出重要價(jià)值[6,10]，尤其對(duì)于早期和隱匿性病灶而常規(guī)影像學(xué)方法無法顯示的病灶，PET/CT優(yōu)勢(shì)更為突出。

本研究通過比較PSMA-PET/CT與SPECT在前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移灶檢出能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PSMA-PET/CT較SPECT可以發(fā)現(xiàn)更多的骨轉(zhuǎn)移患者。18F-PSMA PET/CT對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的檢出率與患者的PSA水平、臨床分期、腫瘤分級(jí)相關(guān)[13]。因此，進(jìn)一步行分層分析結(jié)果顯示，在PSA水平<10 ng/mL和>20 ng/mL、Gleason評(píng)分>8分時(shí)，PSMA較SPECT具有較高的檢出能力，且在同一骨轉(zhuǎn)移病例中，PSMA-PET/CT可以發(fā)現(xiàn)更多的轉(zhuǎn)移灶。

骨骼是前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，多數(shù)為成骨性或以成骨性為主的骨質(zhì)破壞[14]。99mTc-MDP SPECT全身骨顯像通常是骨轉(zhuǎn)移灶探測(cè)的首選檢查方法。99mTc-MDP通過靜脈注射，隨血流經(jīng)過骨骼時(shí)，通過化學(xué)吸附和離子交換形式與骨骼組織中有機(jī)及無機(jī)成分(羥基磷灰石晶體)結(jié)合，從而使骨骼顯影。成骨性骨質(zhì)破壞由于成骨細(xì)胞活躍，99mTc-MDP在局部濃聚，形成肉眼可識(shí)別的“熱區(qū)”。本研究中以成骨為主的病變均顯示99mTc-MDP濃聚，溶骨性病灶全身骨掃描多呈現(xiàn)陰性。

近期一項(xiàng)Meta分析研究[15]顯示，在患者(例)水平上，全身骨顯像檢出前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度分別為79%(95%CI：73%～83%)和82%(95%CI：78%～85%)，在骨轉(zhuǎn)移病灶(個(gè))水平上的敏感度和特異度分別為59%(95%CI：55%～63%)和75%(95%CI：71%～79%)。

SPECT的檢出局限性主要表現(xiàn)在對(duì)胸部骨質(zhì)、脊柱骨、骨盆骨的檢出能力較低，可能與全身骨顯像為二維重疊影像，對(duì)病變的準(zhǔn)確定位具有一定的局限性。PSMA-PET/CT的檢出局限性主要表現(xiàn)在胸部骨質(zhì)及脊柱骨，主要原因可能是部分肋骨轉(zhuǎn)移灶代謝程度低且鄰近臟器代謝程度高，且肋骨代謝本身不均勻，影響了病灶的觀察與判斷，在讀片時(shí)應(yīng)多加注意。

骨折修復(fù)、骨骼炎癥與退行性變等亦可呈現(xiàn)99mTc-MDP攝取增高，需要結(jié)合CT、MR或多次檢查綜合判斷。18F-PSMA是針對(duì)前列腺癌的靶向示蹤劑，相對(duì)99mTc-MDP特異性更好，結(jié)合PET/CT的高靈敏度，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移灶的診斷效能更高。此外，18F-PSMA PET/CT更大的優(yōu)勢(shì)在于除了探測(cè)骨轉(zhuǎn)移外，同時(shí)可顯示骨外轉(zhuǎn)移灶(如淋巴結(jié)、肺等)，加之診斷級(jí)螺旋CT掃描可提供更準(zhǔn)確的骨骼解剖、結(jié)構(gòu)學(xué)信息，彌補(bǔ)單純核醫(yī)學(xué)對(duì)代謝成像的不足，有利于骨骼病變的定性診斷。

本研究的不足之處：①回顧性研究，具有一定的選擇偏倚；②樣本量偏少；③目前尚無公認(rèn)的判斷病灶是否轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，這可能是所有用于檢測(cè)各種腫瘤的骨轉(zhuǎn)移研究的普遍缺陷，因此本研究盡可能使用“其他影像學(xué)檢查的綜合診斷，或至少6個(gè)月的臨床和影像學(xué)隨訪”作為次佳參考標(biāo)準(zhǔn)，而出于倫理原因無法獲得組織病理學(xué)或手術(shù)結(jié)果。

盡管本研究顯示，18F-PSMA PET/CT顯像對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷明顯優(yōu)于99mTc-MDP全身骨顯像，但在臨床實(shí)踐中，18F-PSMA PET/CT價(jià)格昂貴，實(shí)施較為困難，難以普及應(yīng)用，而全身骨顯像檢查價(jià)格低、普及性好，因此仍推薦為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查方法，僅在必要時(shí)或有條件時(shí)可選擇18F-PSMA PET/CT顯像。