妊娠期糖尿病及孕中期血糖水平與新生兒出生體質(zhì)量的關(guān)聯(lián)研究：基于出生人口隊(duì)列

趙豆豆，單 莉，米 陽，黨少農(nóng)，施文浩,5，屈鵬飛

(1. 西北婦女兒童醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，陜西西安 710061；2.西北婦女兒童醫(yī)院婦三科，陜西西安 710061；3.西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)二科，陜西西安 710061；4.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室，陜西西安 710061；5.西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，陜西西安 710061)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期間首次出現(xiàn)血糖代謝異常，其發(fā)生主要是由于妊娠期胎盤分泌雌激素、孕酮、胎盤生乳素、皮質(zhì)醇和胎盤胰島素酶等激素，使孕婦對(duì)胰島素的敏感性下降。隨著我國(guó)二孩政策的全面開放，高齡產(chǎn)婦增多，我國(guó)妊娠期糖尿病的總體患病率達(dá)12.85%，其患病率在時(shí)間變化上總體呈上升趨勢(shì)，2004-2009年增長(zhǎng)較為平緩，自2010年后增長(zhǎng)迅速，2015-2016年略呈下降趨勢(shì)，2016年開始出現(xiàn)第二個(gè)增長(zhǎng)高峰[1]。大量研究表明，妊娠期糖尿病不僅影響母親身體健康和新生兒出生體質(zhì)量，引起母體并發(fā)癥，增加巨大兒、大于胎齡兒等風(fēng)險(xiǎn)，還可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局或遠(yuǎn)期危害的發(fā)生[2-8]。故本研究在西部地區(qū)孕婦人群中探討GDM對(duì)新生兒出生體質(zhì)量的影響，為預(yù)防GDM相關(guān)新生兒體格發(fā)育異常提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為前瞻性隊(duì)列研究。依托于國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“建立出生人口隊(duì)列開展重大出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)研究”項(xiàng)目中的西北出生人口隊(duì)列，隊(duì)列現(xiàn)場(chǎng)為西北婦女兒童醫(yī)院。本研究實(shí)施前已通過了北京婦產(chǎn)醫(yī)院醫(yī)學(xué)生物倫理委員會(huì)(No.2018-KY-003-02)和西北婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的倫理審批(No.2018018)，所有研究對(duì)象入組前均簽署了知情同意書。

研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)：①2018年7月-2019年7月自愿加入西北婦女兒童醫(yī)院出生人口隊(duì)列且簽署知情同意書；②孕6～13+6周孕婦；③在本院建檔并進(jìn)行孕期保健和分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<20歲；②孕前已患有嚴(yán)重高血壓、糖尿病等疾??；③精神異常者；④發(fā)生GDM且進(jìn)行胰島素治療者。終止或退出標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象在觀察期間出現(xiàn)嚴(yán)重疾病或因各種不可控因素死亡；②研究對(duì)象要求退出或失訪者。

對(duì)入組孕婦進(jìn)行孕期及妊娠結(jié)局隨訪后，排除妊娠期間流產(chǎn)引產(chǎn)(62例)、雙胎(36例)、信息不全(18例)及進(jìn)行胰島素治療(12例)的研究對(duì)象，本次研究?jī)H納入研究期間明確妊娠結(jié)局的單胎活產(chǎn)孕婦2 422例。

1.2 研究方法本研究共分為3個(gè)主要階段。①入組階段：經(jīng)早孕門診醫(yī)生推薦后，孕婦自愿加入出生人口隊(duì)列并在EDC(Enterprise Data Center)云平臺(tái)在線系統(tǒng)填寫《妊娠早期信息調(diào)查表》，主要收集其一般人口學(xué)特征及孕早期生活行為方式。②孕中晚期：通過EDC云平臺(tái)在線系統(tǒng)及醫(yī)院門診系統(tǒng)收集孕產(chǎn)婦的孕期產(chǎn)檢、妊娠期合并癥情況。③妊娠結(jié)局：通過醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)收集分娩日期、分娩方式、出生體質(zhì)量等相關(guān)信息。

1.3 研究指標(biāo)及賦值本研究的研究變量及其賦值情況見表1。

表1 研究變量及其賦值Tab.1 Study variables and assignments

研究變量的定義如下。出生體質(zhì)量Z值：根據(jù)INTERGROWTH-21st標(biāo)準(zhǔn)[9]計(jì)算，體質(zhì)量Z值=(新生兒出生體質(zhì)量-新生兒出生體質(zhì)量預(yù)測(cè)中位數(shù))/SD預(yù)測(cè)值。低出生體質(zhì)量?jī)海盒律鷥撼錾w質(zhì)量<2 500 g。巨大兒：新生兒出生體質(zhì)量≥4 000 g。小于胎齡兒(small for gestational age, SGA)：指出生體質(zhì)量在相同胎齡平均體質(zhì)量的第10個(gè)百分位以下的嬰兒。大于胎齡兒(large for gestational age, LGA)：指出生體質(zhì)量在相同胎齡平均體質(zhì)量的第90個(gè)百分位以上的嬰兒。

1.4 孕期血糖檢測(cè)孕24～28周進(jìn)行篩查，采用75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test, OGTT)清晨空腹進(jìn)行，口服75 g溶于250～300 mL水內(nèi)的葡萄糖，分別于服糖前和服糖1、2 h在前臂采血測(cè)量血糖；空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥5.1 mmoL/L為空腹血糖異常；餐后1 h血糖≥10.0 mmol/L為1 h血糖異常；餐后2 h血糖≥8.5 mmoL/L為2 h血糖異常，任何一時(shí)間點(diǎn)血糖值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的一般情況本研究共納入研究對(duì)象2 422例，其中656(27.09%)例孕產(chǎn)婦孕期發(fā)生妊娠期糖尿病。妊娠期糖尿病組的孕產(chǎn)婦年齡(30.00歲)高于非妊娠期糖尿病組(29.26歲)，孕前BMI為超重及肥胖的比例(20.43%)高于非妊娠期糖尿病組(11.49%)，孕期增重(13.11 kg)低于非妊娠期糖尿病組(14.34 kg)，為初次妊娠的比例(50.30%)低于非妊娠期糖尿病組(56.12%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 研究對(duì)象的一般情況Tab.2 General characteristics of the study subjects (n=2 422)

2.2 妊娠期糖尿病與出生體質(zhì)量的單因素和多因素分析多因素分析中，妊娠期糖尿病會(huì)增加新生兒出生體質(zhì)量(β=50.00，95%CI：17.48～82.51)、體質(zhì)量Z值(β=0.11，95%CI：0.03～0.19)及體質(zhì)量ZCentile值(β=3.22，95%CI：0.88～5.55)，且會(huì)增大巨大兒(OR=1.54，95%CI：1.04～2.28)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，見表3。

表3 妊娠期糖尿病與出生體質(zhì)量的單因素和多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis of GDM and birth weight (n=2 422)

2.3 孕中期血糖異常與出生體質(zhì)量的多因素分析調(diào)整了混雜因素后，空腹血糖值異常會(huì)增加新生兒出生體質(zhì)量、體質(zhì)量Z值及體質(zhì)量ZCentile值，且使巨大兒及大于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.68、1.41倍，空腹血糖值對(duì)于新生兒體質(zhì)量的預(yù)測(cè)作用更為顯著，見表4。

表4 孕中期血糖異常與出生體質(zhì)量的多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of abnormal blood glucose during the second trimester and birth weight (n=2 422)

2.4 孕中期血糖水平與出生體質(zhì)量、巨大兒及大于胎齡兒的線性關(guān)系分析調(diào)整了混雜因素后，由圖1可見，隨著孕中期空腹血糖、OGTT 1 h血糖及OGTT 2 h血糖水平的升高，新生兒出生體質(zhì)量呈上升趨勢(shì)、巨大兒及大于胎齡兒的發(fā)生率呈增大趨勢(shì)。

圖1 孕中期血糖水平與出生體質(zhì)量、巨大兒及大于胎齡兒的線性關(guān)系分析Fig.1 Linear analysis of blood glucose levels during the second trimester and birth weight, macrosomia and LGA

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，GDM會(huì)增加新生兒出生體質(zhì)量、體質(zhì)量Z值、體質(zhì)量ZCentile值，且會(huì)增加巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，孕中期空腹血糖值異常會(huì)增加巨大兒及大于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；隨著孕中期OGTT血糖值的升高，出生體質(zhì)量值、巨大兒及大于胎齡兒的發(fā)生率均呈上升趨勢(shì)。

本研究發(fā)現(xiàn)，GDM會(huì)增加新生兒出生體質(zhì)量及巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與目前多數(shù)研究結(jié)論一致。YANG等[10]在浙江省舟山市開展的前瞻性隊(duì)列發(fā)現(xiàn)GDM與新生兒的出生體質(zhì)量(β=99.5，P=0.000 2)、體質(zhì)量Z值(β=0.23，P=0.000 3)、大于胎齡兒(OR=1.79，95%CI：1.11～2.89)及巨大兒(OR=2.13，95%CI：1.34～3.40)均呈正向關(guān)。GDM的母親生產(chǎn)的子代為巨大兒和需要藍(lán)光治療的風(fēng)險(xiǎn)增加[11-12]，患GDM母親的嬰兒臍帶血C肽和胰島素濃度較高，GDM組的平均出生體質(zhì)量顯著高于對(duì)照組(P=0.004 0)[13]。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，孕早期患有糖尿病婦女的剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、巨大兒、新生兒呼吸窘迫、新生兒低血糖的發(fā)生率明顯升高[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，孕中期空腹血糖值異常將增加巨大兒及大于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。SHEN等[15]研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖異常的婦女，無論OGTT 1 h或2 h的血糖值異常與否，均會(huì)增加大于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。HUANG等[16]在廣東省進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖每增加1 mmoL/L，巨大兒和大于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.74(95%CI：1.85～7.60)和2.01倍(95%CI：1.54～5.88)。OGTT值可能有助于識(shí)別不同程度的孕婦及胎兒風(fēng)險(xiǎn)，與只有一個(gè)高血糖值的GDM婦女相比，那些具有兩個(gè)或更多異常血糖值的婦女會(huì)更嚴(yán)重破壞葡萄糖代謝平衡和胰島素敏感性[17]。本研究中，未發(fā)現(xiàn)OGTT 1 h及OGTT 2 h血糖異常與出生體質(zhì)量間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)， FPG與新生兒體質(zhì)量關(guān)聯(lián)更為緊密，有更好的預(yù)測(cè)作用。

GDM孕婦體內(nèi)高水平的血糖可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，胎兒胰島B細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)分泌過多的胰島素，增加胎兒的代謝率，使蛋白質(zhì)和脂肪的合成增多，胎兒生長(zhǎng)過快，使其出生體質(zhì)量整體呈升高趨勢(shì)[18]。ZARKOS等[19]研究表明，孕婦飲食中家禽、魚、堅(jiān)果和豆類食物中蛋白質(zhì)的增加，可能會(huì)降低GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，體育鍛煉有助于患者實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制并減少其胰島素使用[20]。CAO等[21]研究發(fā)現(xiàn)，血漿microRNA-16-5p，microRNA-17-5p和microRNA-20a-5p是潛在的可用于診斷GDM的生物標(biāo)志物。故應(yīng)加強(qiáng)孕早期及孕產(chǎn)期保健，定期監(jiān)測(cè)血糖，減少GDM的發(fā)生。

本研究為前瞻性隊(duì)列研究，且配合醫(yī)院病歷系統(tǒng)進(jìn)行隨訪，失訪率較低，論證因果關(guān)聯(lián)的效應(yīng)更強(qiáng)。本研究系統(tǒng)地探索了GDM與新生兒出生體質(zhì)量間的關(guān)聯(lián)，引入了體質(zhì)量Z值、體質(zhì)量ZCentile等綜合反映新生兒發(fā)育狀況的指標(biāo)。此外，本研究將OGTT 3個(gè)血糖值分別與出生體質(zhì)量進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，更直觀地展示了OGTT值對(duì)新生兒出生體質(zhì)量的影響，研究結(jié)果對(duì)西部地區(qū)育齡婦女有一定的指導(dǎo)意義。但本研究仍存在以下不足：研究對(duì)象均來自西北婦女兒童醫(yī)院，可能存在選擇偏倚；本研究中部分混雜因素，如孕前及孕早期的感冒或發(fā)燒情況等，是通過孕婦回憶獲取，可能存在回憶偏倚。

GDM對(duì)母體及新生兒均有不良影響，本研究提示GDM會(huì)增加新生兒體質(zhì)量及巨大兒的罹患風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)育齡婦女的健康教育及圍孕期保健，積極采取相應(yīng)措施防治GDM，促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育。