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    N-(2-甲基丙基)-N-([2-(4-甲硫基-苯氧甲基)-噻唑-4-基]-甲基)-2-呋喃甲酰胺的合成及抗菌活性初篩

    2021-03-10 10:59:40白亞龍黑延琳陳均尉滕南鑫
    關(guān)鍵詞:硫基噻唑氧基

    白亞龍 黑延琳 陳均尉 滕南鑫

    (1. 浙江醫(yī)藥股份有限公司昌海生物分公司,浙江 紹興 312000;2. 紹興英風(fēng)化工技術(shù)有限公司,浙江 紹興 312000)

    硝唑尼特(nitazoxanide,NTZ)是一種噻唑苯甲酰胺類(lèi)化合物,其經(jīng)口服給藥后被水解成活性物質(zhì)替唑尼特而起作用[1].此類(lèi)藥物的生物活性比較廣泛,是目前治療兒童及成人隱孢子蟲(chóng)病和賈第鞭毛蟲(chóng)病的首選藥物[2-4];對(duì)乙肝病毒、HIV病毒、諾如病毒,甚至新冠病毒也有較好的殺滅作用[5-9];還具有抗炎、抗氧化、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬等生物活性[10-11],對(duì)幽門(mén)螺桿菌和艱難梭菌的活性好于甲硝唑[12-13].該類(lèi)藥物總體較為安全,但在加大劑量后,也易出現(xiàn)腹痛、惡心和輕微腹瀉等副作用.近年來(lái),類(lèi)似結(jié)構(gòu)的衍生物也在不斷涌現(xiàn),有些還表現(xiàn)出了很高的抗菌和抗寄生蟲(chóng)活性,如RM4820[14]、NTB[15]、VPC162134[16]等[17-19](見(jiàn)圖 1).為了尋找活性更好,副作用更少的抗菌和抗寄生蟲(chóng)藥物, 本文在結(jié)合上述研究的基礎(chǔ)上, 設(shè)計(jì)合成了N-(2-甲基丙基)-N-[(2-(4-甲硫基-苯氧甲基)-4-噻唑)-甲基]-2-呋喃甲酰胺(1)(見(jiàn)圖 2),并對(duì)其抗菌活性做了初步篩選.

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑與儀器

    所有試劑均為市售,無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用.

    HJ5型加熱磁力攪拌器,常州國(guó)華;RE2000A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,上海亞榮;ZF-20D型四用紫外分析儀,上海顧村光電儀器廠;BUCHI M-560熔點(diǎn)儀;Bruker AVANCE DMX III 400M型核磁共振儀,Bruker;MCO 15AC型生化培養(yǎng)箱,SANYO.

    1.2 N-(2-甲基丙基)-N-[(2-(4-甲硫基-苯氧甲基)-4-噻唑)-甲基]-2-呋喃甲酰胺(1)的合成

    1.2.1 2-(4-甲硫基苯氧基)-乙腈(3)的合成

    250 mL圓底燒瓶中依次加入4-(甲硫基)苯酚(14.0 g,0.10 mol),氯乙腈(9.8 g,0.13 mol),碳酸鈉(13.8 g,0.13 mol),碘化鉀(0.2 g),DMF 100 mL,于60 ℃下磁力攪拌反應(yīng),TLC跟蹤,8 h后反應(yīng)基本完全.先將反應(yīng)液抽濾,之后將濾液減壓蒸餾除去大部分溶劑,直至溶劑DMF不再蒸出.蒸后的液體用60 mL二氯甲烷溶解,20 mL去離子水洗兩次,靜置分層,有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾,除去二氯甲烷,得粗品12.1 g(HPLC,>95%),為淺黃色液體,直接用于下一步反應(yīng),收率82.1%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 2.23(s,3H),4.52(s,2H),6.78-6.82(m,2H),7.06(d,J=8.0 Hz,2H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ 20.6,53.9,115.0,115.8,130.4,132.6,154.6.

    1.2.2 2-(4-甲硫基苯氧基)-硫代乙酰胺(4)的合成

    100 mL三口瓶中加入乙醇(30 mL),室溫?cái)嚢柘屡游辶蚧?13.32 g,0.06 mol),水浴控制溫度,加完之后繼續(xù)攪拌10 min,加入2-(4-甲硫基苯氧基)-乙腈(3)(9.05 g,0.05 mol)后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5 h.反應(yīng)結(jié)束后,在攪拌下滴加水50 mL,析出粗品,用乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物6.18 g,收率68.2%.熔點(diǎn):143-145 ℃(141-144 ℃)[11];1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 2.22(s,3H),4.69(s,2H),6.85(d,J=8.4 Hz,2H),7.09(d,J=8.4 Hz,2H),9.32(s,1H),10.00(s,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ 20.6,73.9,115.3,130.3,130.6,155.7,200.9.

    1.2.3 4-氯甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)甲基-噻唑(5)的合成

    氮?dú)獗Wo(hù)下,100 mL三口瓶中依次加入2-(4-甲硫基苯氧基)-硫代乙酰胺(4)(6.39 g,0.03 mol),乙腈50 mL,室溫下磁力攪拌溶解后加入1,3-二氯丙酮(4.19 g,0.033 mol),隨后升溫至70 ℃繼續(xù)磁力攪拌反應(yīng)6 h,反應(yīng)完全后,減壓蒸除乙腈和過(guò)量的二氯丙酮,加水后用二氯甲烷萃取,有機(jī)相減壓蒸餾得棕色粗品,乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物4.55 g,收率59.8%.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 2.24(s,3H),4.83(s,2H),5.38(s,2H),6.95(d,J=8.4 Hz,2H),7.14(d,J=8.0 Hz,2H),7.79(s,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ 20.5,41.2,67.1,115.2,120.4,130.2,130.4,130.7,152.0,155.9,168.0.

    1.2.4 2-甲基-N-[(2-(4-甲硫基苯氧基)甲基噻唑-4-基]-甲基丙胺(6)的合成

    100 mL三口瓶中依次加入異丁胺(2.19 g,0.03 mol), 三乙胺(3.00 g, 0.025 mol), DMF10 mL,于室溫下水浴攪拌,隨后將4-氯甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)甲基-噻唑(5)(3.22 g,0.01 mol)用40 mL DMF溶解稀釋后緩慢滴加入反應(yīng)液中,約1 h滴加完畢,繼續(xù)攪拌反應(yīng)12 h,反應(yīng)完全后,減壓蒸餾除去溶劑和多余的胺,得到棕色粘稠狀粗品.柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到目標(biāo)產(chǎn)物2.16 g,收率73.8%.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.85-0.93(m,6H),1.63-1.70(m,1H),2.24(s,3H),2.33(d,J=6.8 Hz,2H),3.77(d,J=6.4 Hz,2H),5.34(s,2H),6.91-6.99(m,3H),7.07-7.13(m,2H),7.39(s,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ 21.11,28.5,28.5,28.6,49.8,57.5,67.2,115.0,115.7,130.2,130.5,130.5,156.0,156.8,166.3,166.4.

    1.2.5 N-(2-甲基丙基)-N-([2-(4-甲硫基-苯氧甲基)-噻唑-4-基]-甲基)-2-呋喃甲酰胺(1)的合成

    50 mL三口瓶中依次加入化合物2-(對(duì)甲硫基苯氧甲基)-4-(N-異丁基-氨甲基)-噻唑(1.61 g,5 mmol),二氯甲烷10 mL,三乙胺1 mL,于室溫下磁力攪拌,溶解.隨后將呋喃甲酰氯(0.69 g,5.25 mmol)與二氯甲烷5 mL的混合液于室溫下,邊攪拌邊滴加,約20 min滴加完畢,隨后室溫?cái)嚢枥^續(xù)反應(yīng)12 h,反應(yīng)完全后,將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中,分出有機(jī)相,分別用5%的碳酸氫鈉溶液和水洗至中性,將有機(jī)相旋干得粗品,再過(guò)柱(石油醚:乙酸乙酯=4:1)得目標(biāo)產(chǎn)物1.63 g,為黃色固體,收率78.2%.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.83(s,1H),7.51(s,1H),7.15-7.07(m,2H),7.05(d,J=3.4 Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.66-6.54(m,1H),5.35(s,2H),4.84(br,2H),3.47(br,1H),3.30(br,2H),2.23(s,3H),1.99(br,1H),0.83(d,J=6.5 Hz,6H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ 167.25,160.23,155.88,152.80,147.89,145.08,130.65,130.35,130.21,117.79,115.23,111.74,67.14,53.15,48.47,26.52,20.52,20.20.

    1.3 樣品抗菌活性初篩

    分別制備含有串珠鐮刀菌(Fusariummoniliform);棉花枯萎病菌(Fusariumoxysporumf.sp.vasinfectum);小麥全蝕病菌(Gaeumannomycesgramini);水稻紋枯病菌(Rhizoctoniasolani)的檢測(cè)平板,采用紙片擴(kuò)散法對(duì)濃度為1 mg/mL的樣品丙酮溶液進(jìn)行體外抗菌活性測(cè)試,以0.5 mg/mL的硝唑尼特溶液作為對(duì)照,分別將5 μL樣品溶液在直徑為5 mm的圓形濾紙片上點(diǎn)樣, 揮干溶劑,貼合于不同種類(lèi)的檢測(cè)平板上,每個(gè)樣品設(shè)置5組平行,37 ℃培養(yǎng)12 h后觀測(cè)抑菌圈大小.抑菌圈越大,抗菌活性越強(qiáng).

    2 結(jié)果與討論

    2.1 化合物(1)的合成研究

    第一步制備2-(4-甲硫基苯氧基)-乙腈(3)由對(duì)甲硫基苯酚和氯乙腈經(jīng)Williamson醚合成反應(yīng)所得.該步反應(yīng),所用的堿催化劑比較關(guān)鍵,若用堿性較強(qiáng)的氫氧化鈉或醇鈉,則氯乙腈容易水解,因此選用堿性較弱的碳酸鈉作為催化劑.另一個(gè)影響因素則是溶劑,該步反應(yīng)是SN2反應(yīng),我們選用了DMF作溶劑,要避免使用醇等質(zhì)子極性溶劑.

    第二步是由2-(4-甲硫基苯氧基)-乙腈(3)與五硫化二磷生成硫代酰胺(4)的反應(yīng).由于五硫化二磷消耗較大,在投料時(shí)應(yīng)考慮過(guò)量,經(jīng)過(guò)試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)五硫化二磷的投料量為2-(4-甲硫基苯氧基)-乙腈(3)的1.2倍時(shí),收率較高.此外,溶劑對(duì)該步反應(yīng)影響較大,盡管氯代烷對(duì)反應(yīng)物溶解性較好,但使用乙醇能得到較高的收率.

    第三步是4-氯甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)甲基-噻唑(5)的制備.該步反應(yīng)須保證全程氮?dú)獗Wo(hù)且無(wú)水,否則作為反應(yīng)底物的硫代酰胺類(lèi)化合物極易水解為酰胺類(lèi)雜質(zhì),降低反應(yīng)收率的同時(shí)增多反應(yīng)體系的雜質(zhì).在反應(yīng)溫度低于70 ℃時(shí),收率隨溫度的升高而提升;當(dāng)溫度升至70 ℃后,再提升溫度反而收率有所下降.推測(cè)其原因是溫度過(guò)高導(dǎo)致1,3-二氯丙酮自身發(fā)生親核取代副反應(yīng).因此反應(yīng)溫度為70 ℃時(shí)效果較好.

    第四步是由異丁胺和4-氯甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)甲基-噻唑(5)經(jīng)過(guò)烷基化反應(yīng)制備2-甲基-N-[(2-(4-甲硫基苯氧基)甲基噻唑-4-基]-甲基丙胺.實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵是要選用合適的縛酸劑,經(jīng)過(guò)測(cè)試比對(duì),選用三乙胺較好.

    最后一步是2-(對(duì)甲硫基苯氧甲基)-4-(N-異丁基-氨甲基)-噻唑和呋喃甲酰氯反應(yīng)制備N(xiāo)-(2-甲基丙基)-N-[(2-(4-甲硫基-苯氧甲基)-4-噻唑)-甲基]-2-呋喃甲酰胺.本步反應(yīng)屬于酰胺化反應(yīng),與上一步反應(yīng)類(lèi)似,都屬于親核取代反應(yīng),且反應(yīng)過(guò)程中均產(chǎn)生當(dāng)量鹽酸,仍使用三乙胺作為縛酸劑,其具有溶解度好,堿度強(qiáng),不干擾主反應(yīng)進(jìn)行等優(yōu)點(diǎn).

    2.2 化合物(1)體外抗菌活性初步測(cè)試

    由表1可以看出,化合物(1)初步表現(xiàn)出對(duì)4種細(xì)菌的抗菌活性.其中對(duì)F.moniliform和G.gramini表現(xiàn)出了較高的抑制活性.這一結(jié)果為后續(xù)對(duì)該類(lèi)化合物抗菌活性的進(jìn)一步研究提供了參考.

    表1 體外抗菌活性初步測(cè)試結(jié)果

    3 結(jié)論

    本文設(shè)計(jì)合成了硝唑尼特的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物N-(2-甲基丙基)-N-[(2-(4-甲硫基-苯氧甲基)-4-噻唑)-甲基]-2-呋喃甲酰胺 (1).并運(yùn)用紙片擴(kuò)散法對(duì)該系列化合物進(jìn)行了體外抗菌活性初篩.結(jié)果表明,化合物 (1)初步表現(xiàn)出對(duì)串珠鐮刀菌和小麥全蝕病菌有較好的抗菌活性.這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步對(duì)該類(lèi)化合物的抗菌活性研究提供了參考.

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