血清胱抑素C、尿酸、乳酸脫氫酶輔助診斷子癇前期及其嚴(yán)重程度的臨床研究

徐 力 王 娜 朱 凱 許永良

浙江省嘉興學(xué)院附屬婦兒醫(yī)院內(nèi)科，浙江嘉興 314000

子癇前期（PE）是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的重要原因，病理生理學(xué)可能同時(shí)涉及母親和胎兒或胎盤因素，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前國內(nèi)外研究者提出的預(yù)測模型或標(biāo)志物，沒有大規(guī)模應(yīng)用于臨床，其有效性有待于大數(shù)據(jù)驗(yàn)證[1-2]。臨床上患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常往往早于癥狀出現(xiàn)，本研究通過對(duì)子癇前期患者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析，探索與病情變化相關(guān)的敏感指標(biāo)，期望對(duì)這類患者早診斷、早干預(yù)、早治療，減少并發(fā)癥發(fā)生，改善妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月至2019年10月我院定期產(chǎn)檢并確診為子癇前期孕婦105例，根據(jù)妊娠高血壓分類標(biāo)準(zhǔn)分為輕度PE組45例，重度PE組60例。輕度PE組：平均年齡（29.2±4.94）歲，孕齡33～39周，平均（36±2）周；重度PE組：平均年齡（29.8±6.25）歲，孕齡 27～ 39周，平均（34±5）周；同時(shí)期產(chǎn)檢健康孕婦50例作HC組，平均年齡（30.03±4.67）歲，孕齡28～40周，平均（36±3）周；PE組和HC組在年齡、孕齡等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》妊娠高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病、肝臟、免疫系統(tǒng)疾病以及慢性腎臟疾病、泌尿系統(tǒng)感染和梗阻性腎病等相關(guān)疾病。HC組納入標(biāo)準(zhǔn)為同時(shí)期來我院產(chǎn)檢及分娩的孕周相匹配的正常孕婦，排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組。

1.2 研究方法

記錄各組臨床資料和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。所有患者入院后次日清晨空腹采血5～10 ml送檢驗(yàn)科，血常規(guī)用希森美康XN-1800五分類血液分析儀檢測，生化分析項(xiàng)目用羅氏C-701生化儀檢測，凝血功能指標(biāo)用ACL-TOP700血凝儀檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；將單因素分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的指標(biāo)作為自變量，分別以是否子癇前期、是否重度子癇前期為因變量，以HC組、輕度PE組為參照組，行Logistic回歸分析。ROC曲線分析相關(guān)指標(biāo)的診斷價(jià)值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床基本資料分析

PE組在早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率及出現(xiàn)并發(fā)癥方面明顯高于HC組，重度PE組新生兒體重顯著低于輕度PE組和HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

2.2 三組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

三組間血小板（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、三酰甘油（TG）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、血清蛋白（ALB）、血清胱抑素 C（CysC）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 影響子癇前期發(fā)生及嚴(yán)重程度的多因素Logistic分析

以HC組為參照，輕度PE組和重度PE組合并為子癇前期組，進(jìn)行多因素Logistic分析，結(jié)果顯示CysC、LDH、UA是發(fā)生子癇前期的危險(xiǎn)因素，見表3；將輕度PE組作為參照組和重度組各指標(biāo)進(jìn)行分析，顯示CysC是影響子癇前期疾病嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素（OR：21.473，95%CI：1.078～ 427.915，P=0.045）。

2.4 3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室（CysC、LDH、UA）指標(biāo)ROC曲線分析

聯(lián)合因子（CysC+LDH+UA）輔助診斷子癇前期的ROC曲線下面積最高，其次是UA、LDH、CysC，見表4和圖1；CysC輔助診斷病情嚴(yán)重程度的ROC曲線下面積為0.715，P=0.003，CysC=1.165 mg/L時(shí)，敏感度為70.4%，特異度為72.7%，見圖2。

3 討論

子癇前期是孕20周后新發(fā)高血壓合并蛋白尿或終末器官功能障礙為特征的綜合征，孕期發(fā)病率為5.6%～9.4%[4]，該疾病使妊娠不良事件發(fā)生率增加，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦圍生期死亡甚至長期健康問題的主要原因，發(fā)展中國家尤其突出[5]。

子癇前期最常見的臨床表現(xiàn)是急性腎損傷（AKI），及早發(fā)現(xiàn)AKI是子癇前期的潛在預(yù)測因子。菊粉清除率是測定腎小球?yàn)V過率的“金標(biāo)準(zhǔn)”，由于侵入性操作，不適用于子癇前期AKI的篩查，而肌酐和尿素氮對(duì)于早期腎功能損害敏感性較差。研究表明，CysC是一種低分子量蛋白質(zhì)，不受年齡、飲食、血脂等因素影響，表達(dá)穩(wěn)定，血清濃度主要由腎小球?yàn)V過率決定[6]，腎臟是唯一的清除器官，在腎小球?yàn)V過率檢測中具有參考價(jià)值，被認(rèn)為是早期診斷腎損傷的理想標(biāo)志物[7]。氧化應(yīng)激被認(rèn)為在妊娠高血壓綜合征發(fā)病中發(fā)揮作用。Saban等[8]對(duì)子癇前期患者監(jiān)測CysC，研究顯示CysC可能是氧化應(yīng)激的結(jié)果，它在子癇前期患者中明顯升高，可以很好的標(biāo)記產(chǎn)前、產(chǎn)后的腎功能。本研究中，CysC隨疾病的發(fā)展逐步升高，可輔助診斷先兆子癇，當(dāng)CysC=1.165 mg/L時(shí)，預(yù)測子癇前期病情嚴(yán)重程度的敏感度為70.4%，特異度為72.7%。

表1 三組臨床基本資料比較

表2 三組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（±s）

表2 三組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（±s）

注：與HC組比較，*P＜0.05；與輕度PE組比較，#P＜0.05

檢驗(yàn)指標(biāo) HC組（n=50） 輕度PE組（n=45） 重度PE組（n=60） F值 P值WBC（×109/L） 8.18±1.69 8.44±1.94 9.02±3.07 1.191 ＞0.05 HB（g/L） 113.58±9.39 109.73±9.85 112.47±14.22 0.661 ＞0.05 PLT（×109/L） 212.13±46.92 224.68±78.46 169.82±66.38*# 7.634 ＜0.001 APTT（s） 26.36±1.80 26.75±1.87 27.69±3.27 2.742 ＞0.05 PT（s） 10.22±0.45 10.20±0.57 9.69±0.71*# 9.822 ＜0.001 FIB（g/L） 451.68±45.29 456.45±75.73 394.27±110.39*# 5.974 ＜0.001 D2聚體（mg/L） 0.85±0.69 0.85±0.83 1.30±1.27 0.491 ＞0.05 TG（mmol/L） 3.94±2.00 5.20±2.01* 4.22±1.36# 3.823 ＜0.05 TC（mmol/L） 6.04±1.27 6.33±0.95 6.12±1.30 0.382 ＞0.05 ALT（U/L） 10.94±6.91 14.09±11.85 17.93±18.24 2.352 ＞0.05 AST（U/L） 15.94±5.07 18.64±8.43 27.51±19.34*# 7.121 ＜0.001 CysC（mg/L） 0.97±0.17 1.12±0.28* 1.44±0.59*# 12.131 ＜0.001 LDH（IU/L） 172.65±21.52 186.18±43.65 277.89±194.94*# 6.742 ＜0.001 Cr（μmol/L） 41.06±8.90 47.59±14.37 57.56±31.70* 4.891 ＜0.05 UA（μmol/L） 260.19±80.37 355.55±88.63* 393.2±90.16*# 23.211 ＜0.001 ALB（g/L） 36.32±3.00 35.36±3.53 32.01±5.59*# 10.062 ＜0.001

表3 發(fā)生子癇前期的多因素Logistic分析

表4 3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的ROC曲線分析

圖1 3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（CysC、LDH、UA）診斷子癇前期發(fā)生的ROC曲線

圖2 CysC診斷子癇前期重度的ROC曲線

高尿酸血癥常見于子癇前期，并隨病情進(jìn)展?jié)舛戎鸩缴?，以往觀點(diǎn)尿酸升高僅僅是與腎功能損傷后腎小球?yàn)V過率下降有關(guān)，但越來越多的研究表明[9]，尿酸可能通過炎癥、免疫等多種途徑抑制滋養(yǎng)細(xì)胞功能，造成胎盤“淺著床”，從缺血缺氧的胎盤中釋放損傷各臟器血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥因子參與子癇前期的發(fā)生過程，是預(yù)測疾病發(fā)生的標(biāo)志物[10]。Livingston等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，孕齡校正后的血尿酸在預(yù)測圍生期不良結(jié)局方面有臨床作用。Urato等[12]研究得出結(jié)論，血尿酸測定雖然對(duì)于預(yù)測子癇前期的并發(fā)癥沒有幫助，但可能有益于預(yù)測從診斷出子癇前期至分娩所隔的時(shí)長。本研究多因素Logistic分析表明，血尿酸升高是子癇前期的危險(xiǎn)因素，有輔助診斷子癇前期的作用。

乳酸脫氫酶是一種氧化還原酶，主要作用是機(jī)體解毒、氧化還原、參與某些生理活動(dòng)，正常人血清含量低，細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)，乳酸脫氫酶濃度會(huì)急劇升高[13]。子癇前期的病理改變主要是全身炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷[14]，近期研究表明血清乳酸脫氫酶可作為診斷先兆子癇的生物標(biāo)志物之一[15]。有研究用乳酸脫氫酶篩查妊娠高血壓綜合征患者溶血的隊(duì)列研究表明，當(dāng)LDH＞400 U/L，該類孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的概率顯著增加，因此LDH≥正常值1.6倍或超過400 U/L被認(rèn)為是子癇前期的一個(gè)嚴(yán)重特征，并與肝酶升高和血小板計(jì)數(shù)減少?zèng)]有關(guān)系[16]。本研究沒有對(duì)LDH水平進(jìn)行分組，但HC組和輕度PE組LDH水平顯著低于重度PE組，而輕度PE組和HC組之間LDH雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但總體水平高于后者，結(jié)果與既往研究相符。

綜上所述，子癇前期病因不明，單個(gè)指標(biāo)預(yù)測該病的發(fā)生與發(fā)展不夠嚴(yán)謹(jǐn)和穩(wěn)定，多個(gè)生物標(biāo)志物聯(lián)合診斷率更高，本研究中聯(lián)合因子在ROC曲線中AUC明顯高于單個(gè)指標(biāo)。但本研究數(shù)據(jù)樣本量較小，尚需大樣本數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。