腹腔鏡與內(nèi)鏡聯(lián)合治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的Meta分析

付艷偉， 王寶仁， 陳春有， 楊玉和， 陳 偉

膽囊結(jié)石為肝膽外科常見病，其中10%～20%的患者合并膽總管結(jié)石[1]。目前，膽囊結(jié)石與膽總管結(jié)石的微創(chuàng)治療技術(shù)主要是腹腔鏡膽總管探查加腹腔鏡膽囊切除術(shù)（LCBDE+LC）或內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)加腹腔鏡膽囊切除術(shù)（ERCP+LC）[2-3]。目前腹腔鏡手術(shù)的首選方式是術(shù)前ERCP+LC，但值得注意的是，ERCP可能導(dǎo)致Oddi括約肌的破壞，十二指腸液反流等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥反復(fù)發(fā)作會(huì)引起膽管炎、膽道惡性腫瘤等惡性疾病[4-5]。另外一些研究表明，LCBDE+LC具有保留Oddi括約肌功能、降低整體住院時(shí)間和成本等優(yōu)點(diǎn)[6]。盡管LCBDE+LC似乎是治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的良好選擇，但該手術(shù)方式的學(xué)習(xí)周期較長(zhǎng)，要掌握體內(nèi)縫合和打結(jié)以及膽道鏡檢查，需要外科大夫提高手術(shù)技能。因此，對(duì)于治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的最佳策略存在爭(zhēng)議。本文通過Meta分析方法對(duì)LCBDE+LC與ERCP+LC治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石患者的療效和安全性進(jìn)行客觀分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane library和 CNKI數(shù) 據(jù)庫(kù)中有關(guān)腹腔鏡膽總管探查與內(nèi)鏡逆行胰膽管造影聯(lián)合腹腔鏡膽囊切除術(shù)治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的臨床對(duì)照研究。檢索時(shí)間限定為1999年1月—2019年3月。采用主題詞與自由詞結(jié)合檢索，檢索語種為英文和中文，英文檢索詞為：[“gallstones” or “cholecystolithiasis”] and[“choledocho lithiasis” or “l(fā)aparoscopic common bile duct exploration” or “endoscopic retrograde cholangiopancreatography” and “l(fā)aparoscopic cholecystectomy”]。中文檢索詞為：[“膽結(jié)石”或“膽囊結(jié)石”]和[“腹腔鏡膽總管探查術(shù)”或“內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)”]。由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行檢索，計(jì)算機(jī)與手工結(jié)合檢索，并核對(duì)結(jié)果，以防漏檢。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型和干預(yù)措施。臨床比較LCBDE+LC和術(shù)前ERCP+LC的隨機(jī)對(duì)照研究，其年齡、性別、國(guó)籍不限；（2）病理學(xué)診斷結(jié)果為膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石，并明確說明相應(yīng)的適應(yīng)證；包括至少20例接受LCBDE+LC或術(shù)前ERCP+LC治療的患者，以限制分析的不穩(wěn)定性；（3）結(jié)局指標(biāo)，主要指標(biāo)包括：膽總管結(jié)石清除率、術(shù)后膽漏發(fā)病率、術(shù)后胰腺炎發(fā)病率、術(shù)后總體發(fā)病率，次要指標(biāo)為住院時(shí)間。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、回顧性研究、評(píng)論文章、病例報(bào)告、摘要、會(huì)議文章、社論、非人類研究、非英語或中文研究；（2）相同數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；（4）報(bào)告除純腹腔鏡方法以外的主要肝切除術(shù)的微創(chuàng)技術(shù)（如手助、混合技術(shù)、腹腔鏡輔助、單點(diǎn)切口、機(jī)器人和供體肝切除術(shù)）。所選研究的原始數(shù)據(jù)集中收集、檢查、重新分析和組合。

1.3 文獻(xiàn)評(píng)估及資料提取 文獻(xiàn)評(píng)估及資料提取由2名研究員通過獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如果遇到分歧，通過討論解決或與第三方討論解決。資料提取內(nèi)容主要包括（1）一般資料：患者年齡、人數(shù)、性別；（2）研究特征：文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間、作者、入組病例數(shù)量和研究時(shí)間等；（3）研究指標(biāo)：膽總管結(jié)石清除率、術(shù)后膽漏發(fā)生率、術(shù)后胰腺炎發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane 5.0系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，采用觀察性研究的專用質(zhì)量評(píng)價(jià)工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)NOS量表，從3個(gè)方面對(duì)每項(xiàng)研究進(jìn)行評(píng)估：研究人群選擇、組間可比性和暴露因素的測(cè)量，每個(gè)條目可以給予1分；可比性方面，最多可以給予2分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)專用軟件Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件進(jìn)行計(jì)算，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。各研究間的異質(zhì)性通過異質(zhì)性指數(shù)I2評(píng)估，一般認(rèn)為I2≤50%時(shí)不存在明顯的異質(zhì)性差異，采用固定效應(yīng)模型；I2＞50%存在異質(zhì)性差異，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)及質(zhì)量評(píng)估

2.1.1 納入文獻(xiàn)情況 根據(jù)檢索策略初步檢索出可能相關(guān)文獻(xiàn)256篇，首先排除重復(fù)文獻(xiàn)102篇，32篇僅有摘要，23篇?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)，10篇案例報(bào)告，10篇評(píng)論，1篇簡(jiǎn)短調(diào)查，再閱讀文章內(nèi)容及摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)70篇，共248篇被排除在外，最終納入1999年至2019年期間發(fā)表的8篇文獻(xiàn)，見圖1，納入研究的基本特征見表1。共納入861例患者，其中LCBDE+LC組433例，術(shù)前ERCP+LC組428例。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.1.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)于偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，通過NOS量表進(jìn)行評(píng)估，從3個(gè)方面對(duì)每項(xiàng)研究進(jìn)行評(píng)估：研究人群選擇、組間可比性、暴露因素（或結(jié)果）的測(cè)量。其中對(duì)于研究人群選擇和暴露因素（或結(jié)果）的測(cè)量，每個(gè)條目可以給予1分；可比性方面，最多可以給予2分。所有納入研究患者的基本特征，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 膽總管結(jié)石清除率 8項(xiàng)研究報(bào)道了膽總管結(jié)石清除率，包括861例患者，其中LCBDE+LC組433例，術(shù)前ERCP+LC組428例，各項(xiàng)研究結(jié)果間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.75），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，LCBDE+LC組的膽總管結(jié)石清除率高于術(shù)前ERCP+LC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.83，95%CI：1.15～2.91，Z=2.55，P＜0.05），見圖 2。

圖2 膽總管結(jié)石清除率的Meta分析結(jié)果

2.2.2 術(shù)后膽漏發(fā)生率 7項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后膽漏發(fā)生率，包括771例患者，其中LCBDE+LC組388例，術(shù)前ERCP+LC組383例，各項(xiàng)研究結(jié)果間無異質(zhì)性（I2=41%，P=0.12），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示， LCBDE+LC組的術(shù)后膽漏率高于術(shù)前ERCP+LC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（OR=2.92，95%CI：1.39～6.15，Z=2.82，P＜0.05），見圖 3。

圖3 術(shù)后膽漏發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.2.3 術(shù)后胰腺炎發(fā)生率 7項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后胰腺炎發(fā)生率，包括771例患者，其中LCBDE+LC組388例，術(shù)前ERCP+LC組383例，各項(xiàng)研究結(jié)果間無異質(zhì)性（I2=0%，P=1.00），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，LCBDE+LC組術(shù)后胰腺炎發(fā)生率低于術(shù)前ERCP+LC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.18，95%CI：0.06～0.50，Z=3.27，P＜0.05），見圖 4。

圖4 術(shù)后胰腺炎發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 通過漏斗圖觀察納入5項(xiàng)結(jié)果的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，3組圖像左右基本對(duì)稱。8篇病例的NOS評(píng)分在6～9分之間，表明Meta分析結(jié)果具有良好的真實(shí)性，故所得結(jié)論相對(duì)可靠。見圖5。

圖5 納入研究報(bào)告的每個(gè)結(jié)果的漏斗圖

3 討論

伴有膽總管結(jié)石的膽囊結(jié)石是臨床常見的疾病之一，目前在全球大多數(shù)醫(yī)院中，術(shù)前ERCP+LC是治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的首選方式[15-16]。隨著腹腔鏡設(shè)備和技術(shù)的發(fā)展，LCBDE+LC已成為經(jīng)驗(yàn)豐富的腹腔鏡外科醫(yī)生優(yōu)先選擇的手術(shù)方式[17-18]。本Meta分析通過對(duì)膽總管結(jié)石清除率、術(shù)后膽漏發(fā)生率、術(shù)后胰腺炎發(fā)生率分別進(jìn)行分析，結(jié)果表明，與LCBDE+LC組相比，術(shù)前ERCP+LC組有較低的術(shù)后膽漏發(fā)生率、膽總管結(jié)石清除率。但術(shù)前ERCP+LC的胰腺炎發(fā)生率增加，以上結(jié)果與以往研究結(jié)果一致[2]。

對(duì)膽總管結(jié)石與膽結(jié)石治療評(píng)估的一個(gè)重要指標(biāo)就是膽總管結(jié)石清除率[19]，在本研究中，LCBDE+LC組和術(shù)前ERCP+LC組的膽總管結(jié)石清除率分別為91.92%和86.68%，與以往研究結(jié)果一致[2,20]。然而，以往研究表明，術(shù)前ERCP+LC組比LCBDE+LC組總膽管結(jié)石清除率高[21-22]；另外，還有研究表明術(shù)前ERCP+LC組與LCBDE+LC組的膽總管結(jié)石清除率相同[11,13]。筆者認(rèn)為出現(xiàn)這些差異的可能原因是，首先研究時(shí)期，本項(xiàng)Meta分析研究時(shí)間跨度較大，從1999—2019年，20多年的時(shí)間，同時(shí)隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的增加和腹腔鏡設(shè)備的改進(jìn)，新的手術(shù)方法越發(fā)成熟與穩(wěn)定，可以顯著提高膽總管結(jié)石清除率。此外，本研究的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是納入的文獻(xiàn)大部分是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，結(jié)果更有說服力。

本研究表明，與LCBED+LC相比，術(shù)前ERCP+LC術(shù)后胰腺炎發(fā)生率較高，術(shù)前ERCP+LC組膽漏的發(fā)生率較低。盡管LCBED+LC組的膽漏病例數(shù)要高得多，但在大多數(shù)患者中是短暫的，并且不需要進(jìn)一步的干預(yù)。筆者認(rèn)為術(shù)前ERCP可用于治療嚴(yán)重膽管炎、嚴(yán)重膽源性胰腺炎和可能持續(xù)性阻塞性黃疸。對(duì)于單純膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的患者，可以使用LCBDE+LC術(shù)。尤其是在結(jié)石直徑或數(shù)量大的情況下，術(shù)前ERCP+LC并不總是可行的。本Meta分析中包括的研究包括T管引流和一期縫合，但這種異質(zhì)性的存在可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，筆者認(rèn)為未來有必要對(duì)術(shù)后胰腺炎和膽漏進(jìn)行更詳細(xì)和更高質(zhì)量的研究，才能更好地對(duì)兩者之間的效果與安全性進(jìn)行分析。

綜上所述，LCBDE+LC與術(shù)前ERCP+LC治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石均可有效清除結(jié)石，但LCBDE+LC的清除率更高，術(shù)后胰腺炎發(fā)病率低，治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石有一定優(yōu)勢(shì)。雖然本項(xiàng)研究包括最新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但仍有一些局限性。首先，納入研究的質(zhì)量是不同的，有些研究沒有明確解釋隨機(jī)對(duì)照產(chǎn)生的方法。其次，在所納入的研究中，膽總管結(jié)石的數(shù)量、大小，ERCP和LC之間時(shí)間間隔的差異可能也會(huì)影響結(jié)果。再有，對(duì)這兩種治療的長(zhǎng)期影響仍然缺乏足夠的研究。