奧美拉唑和凝血酶對慢性胃炎伴消化性潰瘍出血、胃液pH 值及胃腸激素水平的影響

楊連英

豐城市中醫(yī)院，江西 豐城 331100

慢性胃炎（CG）及消化性潰瘍（PU）是消化內(nèi)科臨床當(dāng)中十分常見的兩種疾病類型，二者可同時存在，且相互之間存在密切關(guān)系［1］。通常認(rèn)為CG 屬于多因素性的一種疾病，主要因為免疫調(diào)控及神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制發(fā)生紊亂而導(dǎo)致發(fā)生。當(dāng)外界環(huán)境當(dāng)中的相關(guān)有害因素，如生物、化學(xué)及物理性持續(xù)、反復(fù)地發(fā)生作用，會導(dǎo)致胃黏膜發(fā)生慢性、持續(xù)性的炎癥變化［2］。PU 是因為活化胃蛋白酶及胃酸的自身消化而致，好發(fā)位置為十二指腸及胃。PU的發(fā)病跟應(yīng)用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）及感染幽門螺桿菌（HP）之間存在關(guān)系［3］。而PU 最常見的一種并發(fā)癥就是出血，臨床將其稱之為消化性潰瘍出血（PUB），其在臨床患病率約為20%～25%［4］。給予CG 伴PUB 患者進(jìn)行臨床治療時最常用的就是藥物保守治療方法。依據(jù)CG 伴PUB 的相關(guān)病因及臨床表現(xiàn)，抑酸及止血是治療時的關(guān)鍵及重點［5］。奧美拉唑是臨床中常用于治療胃部疾病的一種質(zhì)子泵抑制類（PPI）藥物［6］。凝血酶（凍干粉）是臨床中常用的一種止血藥物。本次研究選取72 例CG伴PUB 患者，做如下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取豐城市中醫(yī)院（以下簡稱本院）在2018年2 月至2021 年2 月確診并治療的72 例CG 伴PUB 患者。對照組36 例，年齡（43.1±1.9）歲，年齡范圍20～70 歲，女25 例，男11 例，F(xiàn)orrest 分級：Ⅱb 級，20 例；Ⅱc 級，10 例；Ⅲ級，6 例。研究組36 例，年齡（43.3±2.1）歲，年齡范圍20～70歲，女24 例，男12 例，F(xiàn)orrest 分級：Ⅱb 級，18例；Ⅱc 級，11 例；Ⅲ級，7 例?；€數(shù)據(jù)方面兩組有可比性（P＞0.05），本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合臨床中對慢性胃炎的診斷［7］，且為Forrest 分級無需接受內(nèi)鏡治療者。（2）均符合臨床中對消化性潰瘍的診斷［8］。（3）年齡＞20 歲。（4）在入院前24 h 內(nèi)出現(xiàn)相關(guān)出血癥狀，如黑便、便血及嘔血等。（5）經(jīng)胃鏡檢查結(jié)果提示，3 mm＜潰瘍長徑＜15 mm。（6）患者均知情了解。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出血性休克者。（2）胃潰瘍活檢結(jié)果提示出現(xiàn)惡性變。（3）既往合并胃切除術(shù)者。（4）既往合并胃腸吻合術(shù)者。（5）合并嚴(yán)重的臟器功能基礎(chǔ)疾病者。（6）合并凝血功能障礙者。（7）對本次研究藥物既往有過敏史者。（8）過敏體質(zhì)者。（9）妊娠期者。（10）哺乳期者。（11）入組此次研究3 個月內(nèi)參加過相關(guān)的其他臨床研究者。（12）潰瘍病人急性大出血時行內(nèi)鏡干預(yù)的患者。

1.3 研究方法

對照組使用注射用奧美拉唑鈉（武漢海特生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123044，規(guī)格：60 mg）。第1～3 天，40 mg/ 次，2 次/d，使用100 mL 的生理鹽水來進(jìn)行混合配制成混合液，給予患者實施靜脈滴注，在30 min 之內(nèi)完成。14 d為1 療程。

研究組在對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用外用凍干人凝血酶（華蘭生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050092，規(guī)格：500 IU/mL，每瓶含人凝血酶500 IU，復(fù)溶體積1 mL）。用法用量：1 000 IU/次，2 次/d。14 d 為1 療程。奧美拉唑用法用量與對照組一致。

在整個研究過程中當(dāng)中禁止應(yīng)用相關(guān)的抗酸及抑酸藥物、抗凝藥物、黏膜保護(hù)劑及止血藥等。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）兩組的有效率。主要評估標(biāo)準(zhǔn)為所有患者的有效止血耗時。有效止血的評估內(nèi)容：①經(jīng)內(nèi)鏡檢查結(jié)果提示成功止血；②大便隱血轉(zhuǎn)陰或停止黑便及嘔血；③相關(guān)生命體征指標(biāo)，如呼吸頻率、脈搏、血壓及體溫等均平穩(wěn)，脈搏＞100 次/min、脈壓差30 mm Hg、收縮壓（SBP）＞90 mm Hg。④血紅蛋白（HGB）、紅細(xì)胞比容（Hct）及紅細(xì)胞數(shù)水平恢復(fù)穩(wěn)定，相比治療前的數(shù)據(jù)降低＜15%且穩(wěn)定。同時符合上述評估內(nèi)容且持續(xù)超過24 h 時，可評估為停止出血。療效評估內(nèi)容：有效止血耗時≤36 h 為顯效；36 h＜有效止血耗時≤72 h 為有效；有效止血耗時＞72 h 為無效［9］。（2）兩組治療前、治療后的胃液（空腹）pH 值水平差異及變化?？崭拱雌胀ㄎ哥R檢查順序，當(dāng)胃鏡抵達(dá)黏液后，由活檢孔插入塑料管吸取胃液1～2 mL，以精密pH 試紙（上海三愛思試劑有限公司提供）測定pH 值。（3）兩組治療前、治療后的相關(guān)胃腸激素指標(biāo)：胃動素（MOT）、胃泌素（GAS）、生長抑素（SS）、表皮生長因子（EGF）、生長激素（GH）水平及差異。在兩組治療前、治療后采集3 mL 的空腹靜脈樣本血液，常規(guī)離心（3 500 r/min，10 min）提取血清樣本，冷凍統(tǒng)一待檢。MOT 水平、GAS 水平及SS水平使用放射免疫分析法來進(jìn)行檢測；EGF 水平及GH 水平使用酶聯(lián)免疫（ELISA）法進(jìn)行檢測。（4）兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)方法為SPSS 22.2，計數(shù)資料采用例（%），行χ2檢驗，計量資料采用，行t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效率

研究組有效率比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具體見表1。

表1 兩組有效率比較［例（%）］

2.2 兩組胃液（空腹）pH 值

研究組治療后的胃液（空腹）pH 值均比對照組高（P＜0.05）。具體見表2。

表2 兩組胃液（空腹）pH值變化（）

表2 兩組胃液（空腹）pH值變化（）

2.3 兩組胃腸激素指標(biāo)

治療后研究組MOT、GAS 及GH 均比對照組更高（P＜0.05）；研究組SS 及EGF 比對照組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前、治療后的相關(guān)胃腸激素指標(biāo)（）

表3 兩組治療前、治療后的相關(guān)胃腸激素指標(biāo)（）

注：與治療前同組比較aP＜0.05；與對照組治療后比較bP＜0.05。MOT為胃動素，GAS為胃泌素，SS為生長抑素，EGF為表皮生長因子，GH為生長激素。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具體見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率［例（%）］

3 討論

隨著近幾年工作及生活速度的加快，人們的壓力顯著升高，飲食結(jié)構(gòu)及方式也隨之發(fā)生了很大轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致臨床中發(fā)生CG 伴PUB 的比率顯著升高［10］。研究指出，本病的發(fā)生跟自身免疫抵抗力直接存在密切關(guān)系；抵抗力顯著降低會增加發(fā)生CG 伴PUB 的風(fēng)險及概率［11］。同時，其他相關(guān)影響因素，如遺傳、飲食等都會誘發(fā)CG 伴PUB。這一疾病在臨床中常為急性起病，且進(jìn)展速度快，因此給予患者實施有效及時的治療，對提高治療效果具有重要意義［12］。

奧美拉唑?qū)儆赑PI 類藥物之一，其能夠?qū)Ρ诩?xì)胞產(chǎn)生特異性的抑制作用，使壁細(xì)胞降低分泌H+，阻斷分泌胃酸的終末步驟［13］。同時，奧美拉唑還具有十分強(qiáng)大的抑酸力，能夠?qū)τ晌敢核?、組胺及膽堿所導(dǎo)致的分泌胃液產(chǎn)生非競爭性的抑制作用，可以讓機(jī)體的胃液pH 值在較短的時間之內(nèi)強(qiáng)化至pH＞6 并維持，為促使凝血提供優(yōu)良的基礎(chǔ)環(huán)境［14］。通常來說，經(jīng)奧美拉唑治療后的胃內(nèi)pH 提高會導(dǎo)致胃蛋白酶失去其原有的活性，使得黏膜保護(hù)作用進(jìn)一步強(qiáng)化，加快潰瘍的愈合速度［15］。再者，奧美拉唑還存在著抗HP 活性的作用，能夠為潰瘍愈合提供更好的輔助作用［16］。

凝血酶凍干粉是臨床經(jīng)常使用的一種凝血酶藥物劑型，提取牛血或者豬血的凝血酶原，然后激活并制成無菌凍干粉［17］。將牛血或者豬血的纖維蛋白及血細(xì)胞去除之后，通過相關(guān)化學(xué)方法，如氫氧化鎂吸附法、檸檬酸鋇吸附法及等電點沉淀法等提取出凝血酶原［18］。凝血酶原為單鏈糖蛋白之一，可以通過凝血酶原復(fù)合物得到激活，并轉(zhuǎn)化成為凝血酶，在凝血過程中發(fā)揮積極作用。其作用方式包括以下幾個步驟：第一，啟動。凝血開始之后，凝血酶能夠轉(zhuǎn)化纖維蛋白原使其成為纖維蛋白，還能夠激活內(nèi)皮細(xì)胞及血小板，同時還可以激活因子V、因子Ⅶ及因子Ⅷ［19］。第二，放大。其放大效果主要通過激活α 凝血酶來實現(xiàn)；同時，這一凝血過程還可以使得機(jī)體生成更多的凝血酶，在血管受損位置形成一層穩(wěn)固的血栓，阻止血液進(jìn)一步流失［20］。第三，終止。在形成血塊的終止中，1 個動力學(xué)抑制及2 個連續(xù)抑制過程起到了十分重要的作用。2個連續(xù)抑制主要為組織因子途徑抑制物（TFPI）及蛋白酶抑制劑AT-Ⅲ系統(tǒng)。動力學(xué)抑制主要經(jīng)蛋白C 來實現(xiàn)其作用功能。在蛋白C 這一途徑當(dāng)中，首先合成抗原呈遞細(xì)胞（APC）；而合成APC 需要由血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）及α 凝血酶來形成相應(yīng)復(fù)合物［21］。這一反應(yīng)能夠使得內(nèi)源性凝血酶及凝血酶原酶被滅活，同時滅活的還包括因子Va 及因子Ⅷa在內(nèi)的相關(guān)輔因子蛋白活性。通過對其成分進(jìn)行滅活參與形成血塊終止過程［22］。第四，清除。凝血酶清除血塊主要是由調(diào)控纖溶系統(tǒng)來發(fā)揮作用并實現(xiàn)的。第五，修復(fù)。纖溶酶激活相應(yīng)金屬蛋白酶之后，受損的細(xì)胞外基質(zhì)也會發(fā)生降解。在這時凝血酶就可以發(fā)揮生長因子吸引劑的效果，激活成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，還能夠?qū)ρ“瀹a(chǎn)生促進(jìn)作用，使其釋放更多的生長因子，實現(xiàn)凝血酶修復(fù)及再生受損細(xì)胞及血管的作用［23］。

本次研究結(jié)果提示，研究組治療后的胃液（空腹）pH 值水平比對照組更高（P＜0.05）。研究指出，pH＞4 時會開始降解蛋白質(zhì)；而pH＜4 時，凝血系統(tǒng)對降低的pH 值十分敏感。血小板在酸性環(huán)境當(dāng)中會顯著降低其功能，進(jìn)而導(dǎo)致血小板無法正常地發(fā)揮其凝血及止血效果；同時還能夠?qū)θ芾w維蛋白酶產(chǎn)生刺激作用，使得溶解作用增強(qiáng)，增加出血的風(fēng)險。所以，對胃內(nèi)分泌的酸性物質(zhì)進(jìn)行抑制，使得胃中的pH 提高，既能夠保護(hù)胃黏膜，還可以對凝血機(jī)制產(chǎn)生促進(jìn)作用，發(fā)揮止血效果。

MOT 主要分泌來源為肽能神經(jīng)及腸道黏膜隱窩當(dāng)中的M 細(xì)胞，其生理學(xué)方面的功能主要為刺激膽管及胃腸道的運動，可以發(fā)揮清掃胃腸道內(nèi)容物的作用。MOT 還能夠?qū)δ懩沂湛s產(chǎn)生影響，刺激分泌胃蛋白酶，從而實現(xiàn)促消化的效果。GAS 的主要分泌來源為腸道黏膜中的G 細(xì)胞，其可以刺激分泌胃底腺，使得胃黏膜的血流量顯著增加，積極地保護(hù)胃腸道黏膜。SS 在臨床中也被稱為生長激素釋放抑制因子，可以對GAS 釋放產(chǎn)生抑制作用。研究指出，發(fā)生慢性萎縮性胃炎時，體內(nèi)降低的SS 水平會更加利于GAS、EGF 發(fā)揮其作用，屬于機(jī)體的一種代償反應(yīng)。EGF 是一種強(qiáng)效的細(xì)胞保護(hù)因子，可以保護(hù)黏膜，促使受損的胃黏膜發(fā)生愈合；同時還可以調(diào)節(jié)消化道的成熟、分化及生長。GH 可以直接調(diào)節(jié)人胃腸道黏膜上皮，是主要的胃黏膜的營養(yǎng)因子。本次研究結(jié)果提示，治療后研究組MOT 水平、GAS 水平及GH 水平比對照組更高（P＜0.05）；研究組SS 水平及EGF 水平比對照組低（P＜0.05）。結(jié)果提示通過相應(yīng)的干預(yù)治療，CG 伴PUB 患者的消化功能及胃黏膜分泌功能均得到了顯著改善，有效地逆轉(zhuǎn)了胃黏膜的異常增殖情況。

綜上所述，給予CG 伴PUB 患者聯(lián)合使用奧美拉唑及凝血酶（凍干粉），可提高治療有效率，調(diào)整患者發(fā)生紊亂的相關(guān)胃腸激素水平，提高胃液（空腹）pH 值。