三亞地區(qū)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變流行現(xiàn)狀及其母親相關(guān)因素分析

孫 娜，陳垂海，楊瑰艷，陳 潔，高 瑩

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是發(fā)生于早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常。自2004年我國頒布《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南》后，國內(nèi)對ROP的防治逐漸重視，并做了大量詳細(xì)的調(diào)查研究。據(jù)統(tǒng)計，我國ROP約占兒童致盲原因的6%～18%[1]。又有研究表明，本病可造成嚴(yán)重的視力損害甚至失明，是目前世界范圍內(nèi)兒童致盲的主要原因[2-3]。而更為迫切的是，近年來隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，據(jù)周玉[4]和畢曉娜等[5]調(diào)查結(jié)果顯示，ROP發(fā)病率呈逐年上升趨勢。國外Austeng等[6]調(diào)查研究后也報道了與此類似的結(jié)論。鑒此，了解三亞地區(qū)ROP的流行現(xiàn)狀，并分析其母親相關(guān)因素，對本地區(qū)ROP預(yù)防工作來說無疑提供有利參考，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1對象和方法

1.1對象選取2019-01/12期間在三亞市婦幼保健院分娩且胎齡小于36周的早產(chǎn)兒243例486眼和足月兒35例70眼作為研究對象。其中早產(chǎn)兒男嬰135例270眼，女嬰108例216眼；胎齡27～35(平均30.85±2.86)周，體質(zhì)量1500～2500(平均1927.96±18.77)g。ROP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照ROP國際分期和分區(qū)[7]：(1)Ⅰ期指后極視網(wǎng)膜血管區(qū)與無血管區(qū)之間出現(xiàn)一條平坦的細(xì)分界線；(2)Ⅱ期為分界線增寬隆起形成“嵴”；(3)Ⅲ期是新生血管長入嵴上，玻璃體纖維增生；(4)Ⅳ期系部分視網(wǎng)膜脫離；(5)Ⅴ期即視網(wǎng)膜全脫離呈漏斗狀；(6)閾值病變指1區(qū)和2區(qū)連續(xù)5個鐘點(diǎn)或累積8個鐘點(diǎn)的Ⅲ期病變，同時伴有Plus病變。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)戶籍為海南省三亞市；(2)胎齡<36周活產(chǎn)兒或足月兒；(3)眼部無其他器質(zhì)性病變；(4)生命體征平穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非海南省三亞市戶籍兒；(2)胎齡<36周死產(chǎn)兒；(3)患有眼部其他器質(zhì)性病變，無法散瞳行眼底檢查兒；(4)妊娠期間有外傷史兒；(5)臨床資料不全等。本研究經(jīng)中國海南省三亞市婦幼保健院倫理委員會批準(zhǔn)，符合《赫爾辛基宣言》，并征得父母知情同意，且簽署知情同意書。

1.2方法檢查及分組方法：對符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對象，均予復(fù)方托吡卡胺滴眼液進(jìn)行雙眼散瞳，每10min 1次，共滴3次，并同時壓迫其雙眼淚囊區(qū)以免藥物通過鼻腔黏膜吸收引起不良反應(yīng)。隨后，用鹽酸奧布卡因滴眼液進(jìn)行雙眼表面麻醉，每10min 1次，共滴3次。最后，使用Ret-CamⅢ眼底篩查系統(tǒng)配合鞏膜壓迫器于暗室進(jìn)行檢查，先右眼后左眼，按照顳側(cè)、后極部、黃斑、視盤、鼻側(cè)的順序依次檢查，并由2名具有多年早產(chǎn)兒眼底檢查經(jīng)驗的眼科醫(yī)師完成。依據(jù)ROP診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計其患兒發(fā)病率、臨床分期及閥值病變率，并將其母親視為觀察A組，其余視網(wǎng)膜正常早產(chǎn)兒母親為觀察B組，足月兒母親為對照組，且對三組進(jìn)行單因素和多元Logistic回歸分析。相關(guān)因素分析：由同一人對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對象的母親進(jìn)行面對面問卷式調(diào)查，并進(jìn)行統(tǒng)計分析，其內(nèi)容主要包括：月經(jīng)(月經(jīng)來潮時間、月經(jīng)量、白帶異常及痛經(jīng)程度)、孕齡、孕周、妊娠胎數(shù)(單胎及多胎)、妊娠并發(fā)癥(糖尿病、子癇、妊娠期高血壓綜合征及圍生期感染)等。

表1 三組母親月經(jīng)不調(diào)、雙胎及多胎、妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率比較 例(%)

表2 三組母親孕齡和孕周的比較

2結(jié)果

2.1 ROP的發(fā)病率和性別差異比較在進(jìn)行ROP篩查的243例486眼早產(chǎn)兒中，依據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)共篩查出并確診為ROP的有36例，發(fā)病率約14.8%(36/243)。其中，男患兒為21例，占15.6%(21/135)；女患兒為15例，占13.9%(15/108)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.132，P=0.716)。

2.2 ROP的臨床分布特征在確診為ROP的36例患兒中，Ⅰ期病變21例(58.3%)，其次依次為Ⅱ期病變11例(30.6%)、Ⅲ期病變3例(8.3%)以及Ⅳ病變1例(2.8%)，未發(fā)現(xiàn)Ⅴ期病變患兒。與此同時，閾值病變患兒2例(5.6%)，非閥值病變患兒34例(94.4%)，兩者發(fā)生比例1∶17。

2.3三組母親月經(jīng)不調(diào)、雙胎及多胎和妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率比較三組母親月經(jīng)不調(diào)、雙胎及多胎、妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=25.783、3.973、12.683，均P<0.05)。觀察A組母親月經(jīng)不調(diào)、雙胎及多胎、妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于觀察B組和對照組，觀察B組母親月經(jīng)不調(diào)、雙胎及多胎、妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率與對照組相當(dāng)，見表1。

2.4三組母親孕齡和孕周的比較三組母親孕齡和孕周比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察A組母親孕齡明顯高于觀察B組和對照組，觀察B組與對照組相當(dāng)；觀察A組母親孕周顯著短于觀察B組和對照組，觀察B組也顯著短于對照組，除觀察B組孕齡與對照組無差異外，其余差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表3 ROP母親相關(guān)因素的多因素分析結(jié)果

2.5 ROP母親相關(guān)因素的多因素分析根據(jù)母親相關(guān)因素的單因素分析結(jié)果以及暴露因素影響大小篩選變量，進(jìn)行賦值，并經(jīng)多元Logistic回歸分析顯示，月經(jīng)來潮時間、月經(jīng)量、白帶、痛經(jīng)、孕齡、孕周、多胎、子癇、妊娠期高血壓綜合征、糖尿病及圍生期感染均是導(dǎo)致ROP發(fā)病的高危因素(P<0.05)，見表3。

3討論

3.1 ROP的起源及流行趨勢ROP由美國病理學(xué)家Terry[8]于1942年首次提出且報道，早產(chǎn)兒出生時視網(wǎng)膜未發(fā)育成熟，其末血管化的視網(wǎng)膜發(fā)生纖維血管瘤增生、收縮，并進(jìn)一步引起牽拉性視網(wǎng)膜脫離，甚或失明，曾又稱之為晶狀體后纖維增生癥。其后，直至1984年被正式任名為ROP。既往認(rèn)為是早產(chǎn)兒放入保溫箱中吸入高濃度氧造成不可逆性視網(wǎng)膜病變，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離及眼球萎縮[9-10]。而隨著研究的不斷深入，與既往不同的是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ROP是一種發(fā)生于低體質(zhì)量、小胎齡嬰兒等多因素綜合作用所致的眼部疾病[11-12]。目前，我國各地區(qū)統(tǒng)計報道ROP的發(fā)病率并不一致。蔣春秀等[13]報道廣西柳州ROP的發(fā)病率為5.2%，駱新瑞等[14]報道四川省成都市約14.7%，王倩等[15]報道陜西省西安市是16.66%以及麥偉虎等[16]報道海南地區(qū)平均近18.59%。在本研究中，三亞地區(qū)ROP的發(fā)病率約14.8%，其發(fā)病率與四川省成都市相當(dāng)，且明顯高于廣西柳州，但低于陜西西安及海南省平均水平。分析原因：(1)由于我國各地區(qū)文化、經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療等水平發(fā)展的差異性導(dǎo)致。(2)與研究對象、質(zhì)量控制、診斷醫(yī)師臨床經(jīng)驗及技術(shù)水平等差異有關(guān)。除此，父母對ROP篩查的重視程度也是重要的影響因素。盡管原因諸多，但不可忽視的是三亞地區(qū)ROP的發(fā)病率仍然較高，政府相應(yīng)部門應(yīng)給予高度重視。

3.2 ROP的分期及治療根據(jù)ROP的國際分類法和ROP早期治療協(xié)作組的相關(guān)規(guī)定，ROP病變部位分為3個區(qū)，病變程度分為5期。此外，還提出了幾種特殊病變，其中包括急性進(jìn)展型后極部、閾值前病變及閾值病變。據(jù)Repka等[17]和Drenser等[18]研究報道稱，急性進(jìn)展型后極部超過45%可發(fā)生視網(wǎng)膜脫離，而其它類型ROP則只有12%。國內(nèi)也有文獻(xiàn)[15]報道了與此類似的研究結(jié)果。在本研究中，三亞地區(qū)ROP患兒以Ⅰ期病變常見，未檢出Ⅴ期病變患兒，同時閥值病變患兒也極少。與文獻(xiàn)[16]分析報道的部分結(jié)論基本一致。有研究表明，早期篩查、早期診斷及早期治療是避免ROP致盲的關(guān)鍵[19]。由此可見，ROP是可以防治的一種疾病。目前，ROP主要的治療方式為激光治療，而玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生成因子成為近年來研究的熱點(diǎn)。但歐陽麗娟等[20]對ROP治療研究進(jìn)展綜述后認(rèn)為，本病防重于治。

3.3 ROP與母親的關(guān)系對于ROP的發(fā)病原因，國內(nèi)外往往關(guān)注的是早產(chǎn)兒出生后情況，而對母親在妊娠前及妊娠期間情況的關(guān)注及了解相對較少。但據(jù)肖亦爽等[21]綜述發(fā)現(xiàn)，母體內(nèi)的胎兒相比早產(chǎn)兒來說，胎齡更短、體質(zhì)量更低，且全身各器官系統(tǒng)發(fā)育更加不成熟，更容易受到體內(nèi)外各種因素的影響而導(dǎo)致ROP發(fā)生。再者，以往的研究也發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)的發(fā)生與孕婦體內(nèi)某些因素有著密切的關(guān)系[22]。

ROP與月經(jīng)的關(guān)系。月經(jīng)是生理上的循環(huán)周期，而月經(jīng)不調(diào)已成為現(xiàn)代婦科疾患中最常見的病癥之一，常常表現(xiàn)為月經(jīng)來潮時間差異、痛經(jīng)、經(jīng)量異常、經(jīng)期延長等。其病理機(jī)制主要是由于調(diào)節(jié)生殖的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂導(dǎo)致?？梢?，月經(jīng)不調(diào)在一定程度上能夠反映出機(jī)體功能的障礙。據(jù)此，喻理等[23]研究發(fā)現(xiàn)，母親月經(jīng)不調(diào)與ROP的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)。在本研究中，ROP組母親月經(jīng)不調(diào)明顯高于正常組母親，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且經(jīng)多元Logistic回歸分析顯示月經(jīng)來潮時間、月經(jīng)量、白帶、痛經(jīng)是ROP發(fā)生的高危因素。進(jìn)一步佐證了文獻(xiàn)[23]報道的有關(guān)結(jié)論。然而，月經(jīng)不調(diào)對ROP發(fā)生的具體影響，或者是明確的病理機(jī)制，還需要進(jìn)一步探討研究。

ROP與孕齡的關(guān)系。自2016-01-01起，我國全面開放二孩政策，部分符合生育政策的家庭計劃生育二胎。但有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，較多符合二胎政策的女性年齡已超30歲，其生育能力逐漸下降，加上受工作壓力、環(huán)境污染、心理因素等影響，導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥發(fā)生率上升，增加了妊娠風(fēng)險[24]。其中，ROP作為妊娠并發(fā)癥之一，據(jù)Wu等[25]對144例新加坡早產(chǎn)兒66項可能的風(fēng)險因素進(jìn)行分析后認(rèn)為，只有母親生育年齡和出生體質(zhì)量是引起ROP的明顯因素。但Giapros等[26]對ROP患兒母親年齡、體外受精、病理性妊娠、分娩方式和多胎妊娠等因素進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)母親年齡與ROP的發(fā)生存在相關(guān)。在本研究中，ROP組母親的孕齡(33.25±3.67歲)明顯高于正常組母親孕齡(28.06±2.93歲)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且經(jīng)多元Logistic回歸分析顯示孕齡是ROP發(fā)生的高危因素。與文獻(xiàn)[25]報道的研究結(jié)論近似，也與國內(nèi)盧躍兵等[27]報道的研究結(jié)果較為一致。

ROP與孕周的關(guān)系。早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量是ROP發(fā)病的根本原因已被學(xué)術(shù)界公認(rèn)，也就是說胎齡越小，或出生體質(zhì)量越低，其ROP的發(fā)生率就越高，病情也就越重。有研究[12]按胎齡分為<28周、28～32周及>32周3組，結(jié)果發(fā)病率分別為80.00%、21.08%及8.23%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。另外，李秋平等[28]在2 185例ROP研究中發(fā)現(xiàn)，出生胎齡≤28周的早產(chǎn)兒，其ROP發(fā)病率為40.8%，總結(jié)得出胎齡越小，ROP發(fā)生的風(fēng)險越高。在本研究中，ROP組母親的孕周(30.82±5.39周)明顯短于正常組母親孕周(39.25±1.02周)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且經(jīng)多元Logistic回歸分析顯示孕周也是ROP發(fā)生的高危因素。對此，國外Babaei等[29]和Alpay等[30]也得出了類似的結(jié)論。

ROP與多胎的關(guān)系。近年來，隨著促排卵藥物的應(yīng)用以及受孕技術(shù)的發(fā)展，多胎妊娠率顯著性增高。而多胎妊娠最常見的并發(fā)癥是早產(chǎn)。但目前，國內(nèi)外研究就妊娠胎數(shù)對ROP影響的觀點(diǎn)并不一致。國內(nèi)多數(shù)學(xué)者[12-16]一致認(rèn)為，ROP的發(fā)生除了與早產(chǎn)兒體質(zhì)量、胎齡等因素有關(guān)外，還可由多胎引起。國外Chiang等[31]報道則認(rèn)為多胎對ROP無影響。在本研究中，ROP組母親多胎妊娠明顯高于正常組母親，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且經(jīng)多元Logistic回歸分析顯示雙胎及多胎是ROP發(fā)生的高危因素。與國內(nèi)多數(shù)文獻(xiàn)[12-16]報道的多胎是ROP的危險因素大致相同。分析原因，這可能與多胎妊娠易致缺氧、出生體質(zhì)量低及高早產(chǎn)率等相關(guān)。盡管國內(nèi)外存在爭議，但這一結(jié)果暗示父母和臨床醫(yī)生，多胎是ROP高危因素，應(yīng)足以高度重視。

ROP與妊娠并發(fā)癥的關(guān)系。妊娠并發(fā)癥是指孕婦在妊娠期發(fā)生的所有病理癥狀，其已成為嚴(yán)重影響母嬰健康的公共衛(wèi)生問題之一，并給患兒家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[32]。目前，臨床較常見的妊娠并發(fā)癥主要包括子癇、妊娠期高血壓綜合征、妊娠糖尿病、圍生期感染等。據(jù)Yang等[33]報道稱，子癇是發(fā)生閾值期ROP的風(fēng)險因素之一。另外，Ozkan等[34]基于子癇對ROP進(jìn)展和嚴(yán)重程度的影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其可增加ROP的發(fā)病風(fēng)險。可見，子癇是導(dǎo)致ROP進(jìn)展的重要原因。近來，國內(nèi)有研究證實，ROP與妊娠期高血壓綜合征和妊娠糖尿病嚴(yán)重程度均呈線性正相關(guān)[35-36]。對此，國外也有類似研究結(jié)果的報道[37]?？梢?，妊娠期合并高血壓和糖尿病是導(dǎo)致ROP的兩個重要危險因素。圍產(chǎn)期感染也稱先天性宮內(nèi)感染，其可造成早產(chǎn)、流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、先天畸形、死胎、生后感染、智力低下等。除此，謝露露等[38]研究認(rèn)為圍生期感染也是ROP發(fā)病機(jī)制中重要的因素。Woo等[39]篩查246例韓國早產(chǎn)兒后認(rèn)為，產(chǎn)婦外周血白細(xì)胞計數(shù)和臨床絨毛膜羊膜炎均是明顯的ROP相關(guān)因素。在本研究中，ROP組母親圍生期感染數(shù)明顯高于對照組母親，且經(jīng)多元Logistic回歸分析顯示圍生期感染是ROP發(fā)生的高危因素。與國內(nèi)外文獻(xiàn)[38-39]研究報道的結(jié)論相近?？梢姡A(yù)防圍生期感染，也是減少ROP發(fā)生的有效方法。

綜上所述，三亞地區(qū)ROP發(fā)病率較高，應(yīng)予以高度重視，同時影響因素頗多，而孕前調(diào)理月經(jīng)、避免高齡妊娠、足月分娩、單胎妊娠、控制妊娠并發(fā)癥是降低該地區(qū)ROP的有效方法。同時，盡可能做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療，這對降低我市嬰幼兒ROP的致盲率和提高人口生存質(zhì)量同樣具有深遠(yuǎn)意義。