灸法對(duì)癌因性疲乏患者療效及安全性的Meta分析

黃雙燕 楊 柳▲ 韓 瓊 薛 輝 徐麗萍

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，福建福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院護(hù)理部，福建福州 350108

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）的指南（2018 版）關(guān)于癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）將其定義為：一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的、有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感，與近期活動(dòng)量不符，與癌癥或癌癥的治療有關(guān)，并且妨礙日常生活，常常導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，腫瘤患者確診時(shí)，約40%的患者存在疲乏，接受放化射治療的患者可高達(dá)80%～90%[2]。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外對(duì)CRF 沒(méi)有明確的治療方案，NCCN 提出并鼓勵(lì)采用替代補(bǔ)償療法[1]。

灸法是中醫(yī)重要的適宜技術(shù)，也屬于替代補(bǔ)償療法之一。CRF 屬于中醫(yī)“虛勞”范疇，以五臟虛為主要表現(xiàn)，須遵循“虛則補(bǔ)之”的治則[3]。同時(shí)，吳煥淦教授等[4]在973 項(xiàng)目“灸法作用的基本原理與應(yīng)用規(guī)律研究”，提出灸法具有溫補(bǔ)效應(yīng)，臨床應(yīng)用也顯示有一定的療效[5]。雖Lee 等[6]在2014年已在此領(lǐng)域做了相關(guān)的探討，但僅納入4 篇中文文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，且質(zhì)量不高。高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)才可作為循證醫(yī)學(xué)的最佳證據(jù)[7]。近年來(lái)，出現(xiàn)較高質(zhì)量灸法對(duì)CRF 患者的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)研究[8-9]。因此有必要再次系統(tǒng)評(píng)價(jià)灸法對(duì)CRF 患者的療效及安全性，以期為此類(lèi)患者提供更好證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)PICOS原則，納入標(biāo)準(zhǔn)如下。①研究對(duì)象：病理診斷為惡性腫瘤，處于疲乏狀態(tài)，不限制年齡、性別、種族、癌癥類(lèi)型、癌癥嚴(yán)重程度、癌癥持續(xù)時(shí)間和疲勞程度，不限制患者的臨床狀態(tài)（治療期、治療間期）。②干預(yù)措施：試驗(yàn)組實(shí)施灸法或灸法聯(lián)合其他療法，不限灸法類(lèi)型，不限灸量、療程，穴位明確固定。③對(duì)照組實(shí)施常規(guī)治療、安慰對(duì)照或需與試驗(yàn)組聯(lián)合療法一致的其他療法。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括CRF、生活質(zhì)量；次要結(jié)局指標(biāo)包括不良事件。⑤研究類(lèi)型：納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論盲法與否，不限發(fā)表類(lèi)型和語(yǔ)種。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②報(bào)告數(shù)據(jù)不完整，且聯(lián)系作者未果的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立采取電子數(shù)據(jù)庫(kù)檢索、追溯檢索方式，電子數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年7月26日，檢索語(yǔ)言不限，包括Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、PubMed、EMbase、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature（CINAHL）、Web of Science 核心合集、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）9 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索采用自由詞與主題詞、關(guān)鍵詞結(jié)合的方法，中文檢索詞：灸法、癌、腫瘤、疲勞、虛勞等；英文檢索詞：moxibustion、moxa、neoplasms、cancer、fatigue、CRF等。此外，根據(jù)已發(fā)表的綜述和本研究已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)為線索，追溯查找可能符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，首先對(duì)文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行閱讀，排除不合格文獻(xiàn)后，再進(jìn)行逐篇全文閱讀。資料提取由2 名評(píng)價(jià)者，使用統(tǒng)一的資料提取表，獨(dú)立提取，具體信息有：①文獻(xiàn)基本信息；②方法學(xué)質(zhì)量；③研究對(duì)象特征；④干預(yù)措施；⑤結(jié)局指標(biāo)。意見(jiàn)不一致時(shí)雙方討論或由第3位研究者協(xié)助解決最終達(dá)到共識(shí)。

1.3.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager（Rev Man）5.3 統(tǒng)計(jì)軟件中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[10-11]，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②是否分配隱藏；③對(duì)受試者和干預(yù)者是否施盲；④對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者是否施盲；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦是否有影響試驗(yàn)真實(shí)性的其他偏倚來(lái)源。每個(gè)評(píng)價(jià)內(nèi)容采用“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高風(fēng)險(xiǎn)”來(lái)具體評(píng)價(jià)。全程由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行，對(duì)結(jié)果進(jìn)行核對(duì)。如發(fā)生異議則雙方討論或由第3 名研究者協(xié)助解決，達(dá)到共識(shí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類(lèi)資料將以相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示，連續(xù)變量則采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）表示，二者都將給出95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI），對(duì)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜75%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)I2≥75%時(shí)，使用亞組分析或敏感性分析盡可能找出異質(zhì)性的來(lái)源，如仍無(wú)法消除異質(zhì)性，但具有臨床一致性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。若數(shù)據(jù)不能合并分析時(shí)，則采用描述性分析。采用倒漏斗圖對(duì)文章潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析[12]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共可以搜集到764 篇，經(jīng)查重剩余508 篇。通過(guò)閱讀題目、摘要及全文，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最后得到合格文獻(xiàn)18 篇[5,8-9,13-27]，其中中文文獻(xiàn)17 篇[5,9,13-27]，英文文獻(xiàn)1 篇[8]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見(jiàn)表1，共有1312 例研究對(duì)象，均為中國(guó)人。研究對(duì)象中肺癌、胃癌、乳腺癌患者較多[5，8，14-16，18，20-27]；有經(jīng)過(guò)放化療、免疫治療、手術(shù)治療的研究13 篇[5，8，14，16，18-23，25-27]，未提及的研究5 篇[9，13，15，17，24]；納入研究中，試驗(yàn)組在常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上，有8 篇研究[14，16-17，19，23-24，26-27]采用艾灸治療，4 篇研究[18，20-22]采用麥粒灸治療，4 篇研究[5，13，15，25]采用藥灸治療，2 篇研究[8-9]采用紅外激光灸治療；所有研究均報(bào)告了疲乏情況，其中10 篇研究[13-18，20，22，24-25]報(bào)告了生活質(zhì)量；只有5 篇研究[8，17-18，24，26]報(bào)道了不良反應(yīng)；只有1 篇研究[8]有隨訪。

2.2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量信息詳見(jiàn)表2。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 CRF 共有15 篇研究[8-9，13-20，22，24-27]（n=1040）報(bào)道了灸法治療后CRF 水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝83%，P＜0.000 01），固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組灸法療效高于對(duì)照組，更好緩解患者CRF[SMD=-1.30，95%CI（-1.44，-1.16），P＜0.000 01]（圖2）。

對(duì)施灸方法進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：各亞組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中麥粒灸效果最強(qiáng)[SMD=-1.72，95%CI（-2.11，-1.34），P＜0.000 01]（圖2），且隨機(jī)效應(yīng)Meta 分析結(jié)果顯示與上述結(jié)果數(shù)值變化不大。

對(duì)量表進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：異質(zhì)性減少，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）（表3）。

敏感性分析，去除張敏[22]研究，發(fā)現(xiàn)CRF 得分異質(zhì)性顯著降低，從I2＝77%降低到I2＝1%，剩余數(shù)據(jù)合并結(jié)果為[SMD=-1.39，95%CI（-1.84，0.94），P＜0.000 01]，差異仍有統(tǒng)計(jì)意義。敏感性分析，去除謝婷婷[26]研究，發(fā)現(xiàn)CRF 得分異質(zhì)性顯著降低，從I2＝90%降低到I2＝0%，剩余數(shù)據(jù)合并結(jié)果為[SMD=-0.97，95%CI（-1.19，0.74），P＜0.000 01]，差異仍有統(tǒng)計(jì)意義。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

2.3.2 生活質(zhì)量 共納入9 篇研究[13-17，20，22，24-25]（n=572）報(bào)道了灸法治療后生活質(zhì)量水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝87%，P＜0.000 01），隨機(jī)效應(yīng)模型合Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組灸法療效高于對(duì)照組，更能明顯改善患者生活質(zhì)量[SMD=1.39，95%CI（0.87，1.90），P＜0.000 01]（圖3）。

應(yīng)用量表進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：異質(zhì)性減少，但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）（表4）。

2.3.3 其他 因干預(yù)前后的結(jié)果采用對(duì)比圖[5]表示，疲乏緩解程度采用例數(shù)表示[21，23]，其數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行合并Meta 分析，但其各自的結(jié)果顯示：試驗(yàn)組灸法療效高于對(duì)照組，能緩解CRF。

2.3.4 不良反應(yīng) 5 篇研究[8，17-18，24，26]具體報(bào)道了不良反應(yīng)，其中2 篇[17，26]報(bào)道了試驗(yàn)過(guò)程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)事件，2 篇[18，24]報(bào)道了3 例患者在施灸過(guò)程中出現(xiàn)小水泡，均未經(jīng)特殊處理后自然吸收，還有1 篇[8]報(bào)道3例患者出現(xiàn)了輕度紅斑，未經(jīng)特殊處理后自行恢復(fù)。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

由于各灸法類(lèi)型納入的文獻(xiàn)數(shù)均低于10 篇，故不宜做倒漏斗分析[12]。

圖2 不同灸法的CRF 療效Meta 分析

3 討論

3.1 灸法對(duì)CRF患者的影響

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，灸法能有效緩解CRF 患者的疲乏感、改善生活質(zhì)量，應(yīng)用施灸方法進(jìn)行亞組分析的同時(shí)還提示麥粒灸效果最好，藥灸次之，紅外激光灸與艾灸作用相當(dāng)，但紅外激光灸效果最弱。同時(shí)CRF 得分不論采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果幾乎無(wú)變化，表明各施灸方法療效穩(wěn)定且可信高。

CRF 貫穿于患者治療期與治療間期，成為當(dāng)今癌癥患者“最重要卻無(wú)法治療的癥狀”[28]，制約著患者治療的效果，也嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[29]。研究表明CRF 與腫瘤壞死因子-α，白介素（IL）-1β，IL-6，IL-2水平相關(guān)[30]。本病屬于中醫(yī)的虛勞范疇，是以臟腑虧損，氣血陰陽(yáng)虛衰，久虛不復(fù)成勞為主要病機(jī)[3]，治則為“虛則補(bǔ)之”?，F(xiàn)代研究表明，灸法能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌等方面，提高化療患者血清集落刺激因子（CSF）、IL-2 水平并降低腫瘤壞死因子-α 水平，或調(diào)節(jié)腦皮質(zhì)IL-Iβ、IL-2、IL-6 mRNA 和蛋白表達(dá)，從而減輕化療的毒副作用，有利于緩解CRF[31-32]。且中醫(yī)認(rèn)為，灸法具有溫陽(yáng)補(bǔ)虛的功效，“陽(yáng)氣者，溫分肉，肥腠理”，能夠改善疲乏。同時(shí)通過(guò)施灸方法的亞組分析，本研究發(fā)現(xiàn)麥粒灸效果最好，其看似表淺，如同針刺，卻具有作用精準(zhǔn)、溫?zé)崃ι钔傅奶匦裕环Q為“小刺激，大反應(yīng)”[33-34]。藥灸效果較好，可能與其還具備獨(dú)特的藥理作用有關(guān)。紅外激光灸組與艾灸組療效相似，也提示用紅外激光灸代替艾灸，可以彌補(bǔ)灸法的煙霧刺激、他人操作不便等不足[35]，但效果最弱，提示可能仍需改進(jìn)。

表3 癌因性疲乏的亞組Meta 分析結(jié)果匯總

圖3 生活質(zhì)量的Meta 分析

本研究發(fā)現(xiàn)大部分文獻(xiàn)的研究對(duì)象腫瘤類(lèi)型、分期各不相同，治療方案也有差異，可能會(huì)影響結(jié)果分析，提示應(yīng)制定更為嚴(yán)格規(guī)范的研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一研究對(duì)象的腫瘤類(lèi)型等，提高研究結(jié)果的可信度。

施灸穴位主要有足三里、三陰交、氣海、關(guān)元與五臟六腑之腧穴，足三里為強(qiáng)壯保健要穴，三陰交是肝、脾、腎三條陰經(jīng)的交會(huì)穴，起到和胃降濁、疏肝健脾、交通心腎的作用，關(guān)元?dú)夂Ｄ芘嗄I固本、補(bǔ)益元?dú)?，且這些穴位均具有補(bǔ)氣養(yǎng)血，發(fā)揮補(bǔ)虛作用，可與灸法共同發(fā)揮作用緩解CRF[14，16，24]。

本研究應(yīng)用評(píng)價(jià)量表進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性明顯降低，結(jié)果統(tǒng)計(jì)仍有意義，但這可能與量表單維度、多維度及評(píng)分計(jì)算方法不同等有關(guān)[19]，提示盡量統(tǒng)一評(píng)價(jià)量表。或增加客觀性指標(biāo)，減少主觀評(píng)價(jià)的偏倚。而其中孫春[14]、李紅梅等[27]均采用艾灸療法且使用BFI量表進(jìn)行測(cè)評(píng)，其隨機(jī)或固定模型異質(zhì)性均一致且異質(zhì)性較大，可能與其干預(yù)時(shí)間差異較大有關(guān)。

在敏感性分析中分別去除張敏[22]、謝婷婷[26]研究，異質(zhì)性均顯著降低，可能與其每天18 壯/穴、2 次/d 施灸，頻率高，灸量大、刺激強(qiáng)有關(guān)。因無(wú)法進(jìn)行定量分析的研究[5，21，23]，也均指出了灸法對(duì)改善患者CRF 的臨床療效較好。對(duì)于灸法的不良反應(yīng)，均為輕度損傷且未經(jīng)處理可自行吸收，提示灸法安全性較好。

表4 生活質(zhì)量的亞組Meta 分析結(jié)果匯總

3.2 本研究的局限性

①本研究只納入了公開(kāi)發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，可能出現(xiàn)發(fā)表偏倚；②納入研究對(duì)象均為中國(guó)人，存在一定的局限性；③施灸干預(yù)措施不夠統(tǒng)一，缺乏客觀性指標(biāo)評(píng)價(jià)；④納入文獻(xiàn)中只有一個(gè)研究報(bào)道隨訪，因此無(wú)法具體判斷長(zhǎng)期療效。

4 小結(jié)

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，灸法能有效改善患者的CRF，提高生活質(zhì)量，安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。