利奈唑胺群體藥動(dòng)學(xué)的文獻(xiàn)分析

陳杏凱，張海霞（1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2.南京臨床藥學(xué)中心，南京 210008）

近年來(lái)多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌感染已經(jīng)成為臨床的棘手問(wèn)題，臨床上常使用利奈唑胺對(duì)其進(jìn)行治療。利奈唑胺是第一個(gè)噁唑烷酮類的合成抗菌藥物，其通過(guò)作用于細(xì)菌70S 復(fù)合物終止蛋白合成從而起到抗菌作用，具有優(yōu)異的生物利用度及組織滲透性，且不易與其他抗菌藥物發(fā)生交叉耐藥。但是大型回顧性藥物濃度監(jiān)測(cè)研究結(jié)果卻表明利奈唑胺谷濃度在個(gè)體間變化很大[1-2]，使其給藥方案需要進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整與優(yōu)化。

在過(guò)去數(shù)十年中應(yīng)用建模和模擬方法來(lái)支持藥物臨床應(yīng)用已經(jīng)獲得相當(dāng)大的進(jìn)步，且該方法獲得了學(xué)術(shù)界的承認(rèn)并受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的鼓勵(lì)或推薦[3]。群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetics，PopPK）模型是一種常見(jiàn)的描述個(gè)體間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異的方法，是一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的房室模型，其通過(guò)整合統(tǒng)計(jì)學(xué)、變量等元素描述劑量與藥物濃度之間的關(guān)系，能夠識(shí)別影響藥代模型參數(shù)變化的協(xié)變量以及定量描述無(wú)法解釋的變量。

張雷等[4]于2011年對(duì)利奈唑胺的群體藥代/藥效學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行了報(bào)道，但年代已經(jīng)比較久遠(yuǎn)，且納入的PopPK 文獻(xiàn)只有2 篇，目前已有越來(lái)越多的利奈唑胺PopPK 相關(guān)研究。因此，本研究通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)利奈唑胺PopPK 研究的文獻(xiàn)，對(duì)其最新研究進(jìn)展進(jìn)行匯總和歸納。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

截止到2020年6月，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的使用房室模型理論進(jìn)行的利奈唑胺PopPK 研究，有模型公式以及驗(yàn)證過(guò)程。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 文獻(xiàn)未使用非參數(shù)自適應(yīng)網(wǎng)格（nonparametric adaptive grid，NPAG）或者非線性混合效應(yīng)（nonlinear mixed effect，NLME）理論進(jìn)行分析；② 文獻(xiàn)未報(bào)道最終模型公式或藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異不全的；③ 個(gè)案、綜述、消息報(bào)道等；④ 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed 和Wed of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來(lái)公開(kāi)發(fā)表的所有利奈唑胺PopPK 研究，主要英文檢索詞：“Linezolid”AND（“Population Pharmacokinetics”O(jiān)R “Pharmacokinetic Model” OR “Non-linear Mixed Effect” OR “PPK” OR“PopPK” OR“NONMEM”）；中文檢索詞：“利奈唑胺”和（“群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)”或“群體藥代動(dòng)力學(xué)”或“PopPK”或“非線性混合效應(yīng)模型” 或“PPK”或“PopPK”或“NONMEM”）。

2 結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)123 篇，根據(jù)本文的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終篩選出12 篇文獻(xiàn)[5-16]，其中中文文獻(xiàn)1 篇，英文文獻(xiàn)11 篇，所納入利奈唑胺PopPK研究的背景與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)匯總見(jiàn)表1和表2。

表1 利奈唑胺的PopPK 研究基本信息Tab 1 Characteristics of linezolid population pharmacokinetics

2.1 成人患者的相關(guān)PopPK 研究

成人患者的相關(guān)PopPK 文獻(xiàn)共有4 篇，其中3篇是在日本進(jìn)行的，1篇在中國(guó)進(jìn)行。Sasaki 等[6]采用50名患者的135份血漿樣本構(gòu)建PopPK 模型，是個(gè)一級(jí)吸收的一室模型，肌酐清除率和肝硬化狀態(tài)對(duì)清除率（CL）、體質(zhì)量對(duì)表觀分布容積（V）有顯著性影響，并通過(guò)建立構(gòu)建藥效學(xué)模型定量描述了利奈唑胺暴露量與血小板計(jì)數(shù)間的關(guān)系。Matsumoto 等[8]采用44 名患者構(gòu)建PopPK 模型，其為一級(jí)吸收的一室模型，肌酐清除率對(duì)CL有顯著性影響。張雷等[9]收集中國(guó)健康志愿者與呼吸道感染患者使用利奈唑胺后的血樣進(jìn)行了PopPK分析，結(jié)果顯示單次給藥時(shí)為二室模型，體質(zhì)量對(duì)V有顯著性影響；多次給藥時(shí)為一室模型；體質(zhì)量與年齡對(duì)CL和V都有顯著性影響。Tsuji 等[10]采用81 名日本患者進(jìn)行了PopPK 研究，顯示其為一級(jí)吸收和消除的二室模型，體質(zhì)量、年齡和是否正常的腎功能對(duì)CL有顯著影響，體質(zhì)量對(duì)中央室分布容積（V1）、外周室分布容積（V2）、外周室清除率（Q）都有影響。上述結(jié)果表明對(duì)于一般成人患者的利奈唑胺藥動(dòng)行為多為一室模型，體質(zhì)量為其主要影響因素，肌酐清除率對(duì)部分研究有影響。

2.2 兒童與老年患者的相關(guān)PopPK 研究

由于兒童群體的器官并沒(méi)有發(fā)育成熟、老年群體的組織器官發(fā)生老化以及生理功能出現(xiàn)減退，藥物在這些群體中的代謝與排泄與成人群體不同，所以研究利奈唑胺在這些群體中的PopPK 尤為重要。Abe等[5]對(duì)455 名使用利奈唑胺的患者進(jìn)行了PopPK 分析，最終利奈唑胺的PK 曲線用一級(jí)吸收和一級(jí)消除的一室模型來(lái)描述，體質(zhì)量和年齡是影響CL的協(xié)變量，體質(zhì)量也影響V。年齡≥80 歲且體質(zhì)量＜50 kg 的患者組平均AUC0～24為年齡小于60 歲、體質(zhì)量≥50 kg 患者組AUC0～24的3.5 倍，可能是由于隨著年齡的增長(zhǎng)腎功能下降，從而導(dǎo)致血藥濃度升高。Thibault 等[13]使用26 名新生兒的78 個(gè)血樣建立PopPK 模型，最終利奈唑胺的PK 曲線符合一級(jí)吸收和一級(jí)消除的一室模型，日齡與體質(zhì)量都是對(duì)CL有顯著性影響的協(xié)變量，體質(zhì)量對(duì)V也有顯著性影響。Li 等[15]納入了112 名12 歲以下的兒童進(jìn)行利奈唑胺PopPK 研究，結(jié)果顯示其為一級(jí)吸收和消除的一室模型，體質(zhì)量與腎小球?yàn)V過(guò)率都是對(duì)CL有顯著性影響的協(xié)變量，體質(zhì)量對(duì)V也有顯著性影響。這兩項(xiàng)研究表明對(duì)于兒童群體，體質(zhì)量與腎功能是影響利奈唑胺藥動(dòng)學(xué)的重要因素，臨床進(jìn)行給藥方案設(shè)計(jì)時(shí)需要進(jìn)行重點(diǎn)考慮。

表2 利奈唑胺的群體藥動(dòng)學(xué)研究匯總Tab 2 Summary of linezolid population pharmacokinetics

2.3 其他特殊人群的相關(guān)PopPK 研究

2.3.1 腎功能不全患者 利奈唑胺約30%在尿液中以原形排出，約70%以非酶代謝產(chǎn)物方式通過(guò)尿液和糞便排出，因此，在腎功能不全的患者中其排泄可能會(huì)延遲。Tsuji 等[7]通過(guò)14 名腎功能不全患者的68 個(gè)血樣進(jìn)行了PopPK 研究，最終利奈唑胺的PK 曲線符合一級(jí)吸收和一級(jí)消除的一室模型，體質(zhì)量、腎小球?yàn)V過(guò)率、血紅蛋白和谷丙轉(zhuǎn)氨酶是影響CL的協(xié)變量，體質(zhì)量是影響V的協(xié)變量。Ide 等[12]研究了膿毒癥患者以及進(jìn)行腎臟替代治療的利奈唑胺給藥方案，共27 名患者，包括腎功能正常患者組8 人，腎功能不全患者組9 人以及持續(xù)性腎臟替代治療組10 人，并分別構(gòu)建PopPK 模型，其都為二室模型，對(duì)于這3 組患者需要達(dá)到90%累計(jì)相應(yīng)分?jǐn)?shù)的給藥方案分別為800 mg q12 h、600 mg q24 h、800 mg q24 h。

2.3.2 肝功能不全患者 與未使用利奈唑胺的患者相比，肝功能不全感染患者更容易出現(xiàn)血小板減少等不良反應(yīng)，可能是肝功能不全影響了利奈唑胺的藥動(dòng)學(xué)。Zhang 等[16]采用45 名肝功能不全患者的163 個(gè)血樣濃度構(gòu)建了PopPK 模型，其結(jié)果為一室模型，凝血酶原活性和肌酐清除率是影響CL的協(xié)變量，利奈唑胺在肝功能不全患者中的CL顯著低于在健康志愿者和其他患者中，常規(guī)劑量有過(guò)度暴露而更容易出現(xiàn)出現(xiàn)血小板減少等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.3 肥胖患者 由于利奈唑胺為水溶性藥物，肥胖人群的脂肪含量高于正常人群，其在肥胖人群中的藥動(dòng)學(xué)行為可能與正常人不同。Xie 等[11]對(duì)15 例確診或疑似耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的肥胖性肺炎患者靜脈注射利奈唑胺600 mg q12 h 后的PopPK 進(jìn)行了研究，這些數(shù)據(jù)符合線性消除的二室模型，體質(zhì)量和年齡對(duì)CL有顯著性影響，體質(zhì)量對(duì)V1、V2、Q也有影響。

2.3.4 不同類型休克患者 利奈唑胺也常被用于治療嚴(yán)重感染，然而嚴(yán)重感染的患者經(jīng)常發(fā)生休克，尚不清楚休克是否會(huì)影響利奈唑胺的藥動(dòng)學(xué)。Wang 等[14]通過(guò)37 名不同類型休克患者和非休克患者使用利奈唑胺后的血藥濃度數(shù)據(jù)建立PopPK模型，其符合一室模型，血小板計(jì)數(shù)是CL的影響協(xié)變量，最終結(jié)果表明利奈唑胺在不同類型休克患者和無(wú)休克患者中的藥動(dòng)學(xué)沒(méi)有差異。

3 討論

利奈唑胺是一種時(shí)間依賴性、抗生素后效應(yīng)長(zhǎng)的藥物，其藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)通常為AUC0～24/MIC≥80 或者%T＞MIC≥85[16-17]，而藥物濃度監(jiān)測(cè)試驗(yàn)結(jié)果表明，利奈唑胺谷濃度在個(gè)體間差異可達(dá)20 倍[1-2]，提示需要通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果不斷調(diào)整給藥方案來(lái)達(dá)到目標(biāo)。

本文共納入了12 篇利奈唑胺的PopPK 研究，其中9 篇文獻(xiàn)為一級(jí)消除的一室模型，只有3 篇為二室模型。在協(xié)變量的研究中，7 個(gè)研究[5，7，9-11，13，15]顯示體質(zhì)量顯著影響利奈唑胺的代謝，5 個(gè)研究[5，9-11，13]顯示年齡顯著影響利奈唑胺的代謝，此外還有研究表明肌酐清除率[6，8，16]、腎小球?yàn)V過(guò)率[7，15]是影響利奈唑胺代謝的協(xié)變量，另外還有8個(gè)研究[5-7，9-11，13，15]顯示體質(zhì)量也是其V的顯著性影響因素，這些研究提示再進(jìn)行利奈唑胺PopPK 研究或者臨床給藥方案優(yōu)化時(shí)應(yīng)該優(yōu)先考慮患者的體質(zhì)量、年齡和腎臟功能等影響因素。

當(dāng)然本次納入的12 篇文獻(xiàn)中，僅有2 篇文獻(xiàn)[5，15]納入患者達(dá)數(shù)百人，其他文獻(xiàn)僅數(shù)十人，樣本量不夠大且并沒(méi)有進(jìn)行外部驗(yàn)證，其所建立的模型可能會(huì)不夠精確，還需要進(jìn)一步的大樣本群體研究。

4 總結(jié)

綜上所述，利奈唑胺代謝在個(gè)體間差異較大，其主要影響因素為體質(zhì)量、年齡、肌酐清除率和腎小球?yàn)V過(guò)率。PopPK 研究通過(guò)數(shù)學(xué)模型定量描述各種協(xié)變量與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的關(guān)系，量化影響藥動(dòng)學(xué)差異的因素，可為利奈唑胺的臨床個(gè)體化給藥方案提供參考。