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    納米注射劑仿制藥的藥學技術要求

    2021-03-08 08:49:30張璟璇孫丙軍孫進沈陽藥科大學無涯創(chuàng)新學院沈陽110016
    中南藥學 2021年1期
    關鍵詞:一致性

    張璟璇,孫丙軍,孫進(沈陽藥科大學無涯創(chuàng)新學院,沈陽 110016)

    納米技術在醫(yī)學上的應用,使得疾病的診斷、治療和預防取得了重大進展[1]。使用納米策略遞送小分子藥物可顯著改善其不良的理化性質(zhì)和藥代動力學特征,提高藥物穩(wěn)定性,增加藥物在靶組織的有效積累和靶向釋放。納米給藥系統(tǒng)在臨床前實驗中得到了廣泛的研究,多種高效可靠的納米遞藥平臺正在逐步實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。自1995年以來,美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準了80 多種納米藥物的新藥研究申請,其中50 多種被批準上市[2]。以脂質(zhì)體、納米膠束、納米混懸劑和納米乳等為代表的注射用納米給藥系統(tǒng)可以到達機體的各個部位發(fā)揮作用,故而受到更加廣泛的關注。目前,共有29 種納米注射劑經(jīng)美國FDA 或歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)批準用于癌癥、貧血、真菌感染、黃斑變性等疾病的治療和診斷[3-4]。在全球范圍內(nèi),納米注射劑的市場效應不低于新化學實體新藥[5]。國內(nèi)對納米注射劑也有著巨大的臨床需求,但國產(chǎn)化產(chǎn)品市場占有率過低,加重了社會的醫(yī)藥費用負擔,因此迫切需要開發(fā)出能夠在臨床上替代原研藥的注射用納米制劑。

    由于納米藥物特殊的物理、化學與生物學性質(zhì),其安全性備受關注,研發(fā)生產(chǎn)獲批門檻高;同時納米注射劑的生產(chǎn)過程較為復雜,專利仿制技術壁壘難以突破,導致相關產(chǎn)品重現(xiàn)率低,質(zhì)量難以保證。此外,我國對這類特殊注射劑的研發(fā)水平尚處在起步階段,且缺少相應的指導原則,導致其仿制藥的審評監(jiān)管面臨著極大的挑戰(zhàn)[6]。為確保納米注射劑原研藥替代產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控,明確納米注射劑仿制藥的評價體系和技術要求尤為重要。

    1 納米注射劑一致性評價相較普通注射劑的特殊之處

    注射劑直接注入血管或組織發(fā)揮療效,是臨床使用中安全性風險較大的劑型之一[3]。普通注射劑通常為溶液劑,組成相對簡單,其仿制藥一般使用與參比制劑相同種類和用量的輔料。而納米注射劑大多使用新型輔料,組成較為復雜,其仿制制劑所用輔料的組成、用量不僅要與參比制劑相同,微觀結構也應與參比制劑保持一致。相較于普通注射劑,納米注射劑生產(chǎn)過程更加復雜,往往需要使用專有的工藝與設備,生產(chǎn)規(guī)模擴大易對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響[7],這對納米注射劑的工藝開發(fā)與驗證及生產(chǎn)過程中的無菌要求提出了巨大的挑戰(zhàn)。納米制劑與傳統(tǒng)藥物相比具有獨特的組成、粒徑、形態(tài)和表面性質(zhì)等,這些制劑特性的微小差異會顯著改變主藥在體內(nèi)的吸收、組織分布、消除等,最終影響藥品的有效性和安全性[8]。應當使用精確且重現(xiàn)性良好的檢測方法對納米注射劑的制劑特性進行表征,以確保制劑生產(chǎn)批之間的質(zhì)量一致性。此外,普通注射劑在體循環(huán)中的藥物形態(tài)與其在作用部位的藥物形態(tài)高度一致,其仿制藥與參比制劑之間的藥學等效性即可證明其臨床終點一致。而納米注射劑進入人體后通常需要釋放藥物進而發(fā)揮療效,體內(nèi)藥物釋放的速率和位置可能影響臨床療效和安全性。僅進行體外藥學對比研究不足以充分反應納米注射劑仿制藥與參比制劑在藥動學行為、臨床有效性和安全性方面的差異。

    因此,對于納米注射劑仿制藥的一致性評價,應在符合普通注射劑一致性評價總體要求的基礎上,同時開展仿制藥與上市產(chǎn)品的藥學比較研究,并通過臨床試驗確證其療效及安全性。

    2 納米注射劑一致性評價處方工藝研究要點

    納米注射劑的質(zhì)量受處方工藝影響較大,進而影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性[9]。原則上仿制產(chǎn)品的處方應與參比制劑保持一致。納米制劑中非活性成分組成可能影響藥物的釋放、吸收與清除等,不僅需要仿制產(chǎn)品所用輔料的種類和用量與參比制劑相同(Q1/Q2 等同),還需要Q3 即對納米粒性能至關重要的輔料的物理化學性質(zhì)一致,例如脂質(zhì)體仿制產(chǎn)品中脂質(zhì)的來源,相變行為等需要和原研制劑保持一致[10];使用聚合物的仿制產(chǎn)品需要采用合適的技術表征聚合物的分子量、形態(tài)、支化度等,以保證其與參比制劑的一致性[11]。

    納米注射劑生產(chǎn)工藝的微小差異也可能影響藥物的體內(nèi)行為,因此應就乳化、均質(zhì)、過濾、滅菌等關鍵生產(chǎn)工藝進行深入研究,盡量保證制造設備和工藝參數(shù)與原研藥一致。此外,還應保證仿制產(chǎn)品注冊批與商業(yè)批的生產(chǎn)規(guī)模一致[12]。

    3 納米注射劑一致性評價質(zhì)量研究要點

    不同的納米注射劑具有不同的結構和組成,其理化性質(zhì)和生物學特性也各不相同。在納米注射劑仿制藥的質(zhì)量研究中,應針對具體品種,使用適當?shù)姆椒▽Ξa(chǎn)品的粒度、形狀、釋放度、藥物晶型、游離藥物和結合藥物等關鍵質(zhì)量屬性(critical quality attribute,CQA)進行全面考察,原則上應提供至少3 批次樣品與參比制劑的質(zhì)量對比考察數(shù)據(jù)[12]。大多數(shù)納米注射劑共有的顯著影響其理化性質(zhì)和生物學性能的CQA 包括但不限于以下類別[11]:納米粒的形狀、表面電荷和功能化等表面特性、載藥量和包封率、藥物釋放、粒徑及其分布等。

    3.1 形狀

    納米粒形狀的改變會引起其血液循環(huán)時間、腫瘤或器官靶向性、生物分布等的改變[13]。納米粒形狀很大程度上決定了納米粒的體內(nèi)命運和治療效果,在納米藥物遞送過程中起關鍵作用。透射電子顯微鏡、掃描電子顯微鏡和原子力顯微鏡可被用來考察納米粒的形狀。使用透射或掃描電鏡分析納米粒形態(tài)時需對樣品進行干燥處理,此過程會使脂質(zhì)體或膠束等納米粒子的成像產(chǎn)生偽影,使用低溫冷凍法制備樣品可避免這一現(xiàn)象[14]。原子力顯微鏡具有納米級分辨率,能夠有效表征納米粒的形貌特征,可以在大氣或真空、常溫或低溫、溶液、電性等測定條件下對高分子聚合物、金屬材料等多種樣品進行精確表征。

    3.2 表面電荷和功能化等表面特性

    納米粒的表面疏水性和電荷決定了納米粒之間、納米粒與生物分子之間的相互作用,因此納米粒的表面特性對其穩(wěn)定性、血液循環(huán)、生物分布、靶向性等有很大影響[13,15]。表面電荷通常用zeta 電位來描述,電泳光散射法、可調(diào)諧電阻脈沖傳感技術等可用來測定zeta 電位。納米粒表面聚乙二醇化程度、元素組成等特性可選用合適的質(zhì)譜或光譜法進行表征[11]。

    3.3 載藥量和包封率

    載藥量和包封率是衡量制備工藝和成本的重要指標。高載藥量可使單次注射的納米藥物濃度降低、劑量減少,保證制劑穩(wěn)定性的同時減少了輔料的使用和潛在毒性。從生產(chǎn)角度來看,高載藥量對生產(chǎn)規(guī)模的要求更小,更有利于生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制[15]。納米制劑中的游離藥物的體內(nèi)過程不同于包封藥物,可能導致嚴重的毒副作用。高包封率對納米制劑提高藥物療效、降低藥物不良反應有重要意義。測定載藥量和包封率的關鍵是采用合適的方法分離游離藥物與包載藥物,常用的方法包括凝膠色譜法、透析法、離心法等。

    3.4 藥物釋放

    納米注射劑所使用的功能性輔料的性質(zhì),如磷脂的相變溫度、聚合物的分子量、結晶度、疏水性以及生產(chǎn)工藝的差異,均會影響其釋藥行為,進而影響制劑的藥動學行為、療效及安全性[15-16]。納米注射劑的體外釋放試驗通常從透析膜法、流通池法、樣品分離法、連續(xù)流動法、弗朗茨擴散池法等體外釋放測試方法中選擇合適的方法進行研究[17-18]。但由于生物環(huán)境較為復雜,體外測試難以重現(xiàn)實際的體內(nèi)環(huán)境,體外釋放試驗結果無法準確反映藥物在體內(nèi)的釋放情況。因此,在考察藥物體外釋放度的同時,應建立相關的體內(nèi)藥動學試驗,這對產(chǎn)品的質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝優(yōu)化以及生物等效性研究意義重大[18]。

    3.5 粒徑及其分布

    粒徑作為納米藥物最直觀的基本屬性,其大小與制劑的載藥量、藥物釋放和生物學性能密切相關[19-20]。粒徑的微小差異會對藥物的釋放速率、納米粒在血液循環(huán)中的半衰期,清除途徑及靶向積累等造成顯著影響,進而影響納米制劑的安全性和療效[15]。粒徑分布或多分散性決定了納米粒性能的均一性。

    3.5.1 粒徑及其分布的表征方法 相較于傳統(tǒng)藥物,納米制劑具有獨特的粒徑范圍,其生產(chǎn)和監(jiān)管面臨著巨大的挑戰(zhàn)。粒徑及其分布作為納米制劑的CQA,對納米制劑的安全性和療效至關重要[21]。應系統(tǒng)地研究納米制劑的粒徑、多分散性、截止粒徑限度等對藥物性能和質(zhì)量的影響,并確定與最終產(chǎn)品質(zhì)量相關的粒徑表征參數(shù)[22]。此外,納米材料的粒徑分析方法眾多,所采用的分析原理各異,應根據(jù)被測體系、測量精度和準確度等,選擇適當?shù)姆治龇椒ā?/p>

    FDA 藥品審評與研究中心(center for drug evaluation and research,CDER)批準的納米制劑多采用散射技術測定粒徑。其中,動態(tài)光散射(dynamic light scattering,DLS)法操作簡便快速,具有相對廉價、樣品可回收等特點[23],被廣泛用于納米粒的粒徑表征。此外,還可以使用激光衍射法和顯微鏡法,使用顯微鏡法(如原子力顯微鏡、低溫透射電子顯微鏡等)不僅可以進行定性或半定性的圖像分析,還能進行定量研究(例如測定粒度分布等)[24]。提交給CDER 的產(chǎn)品文件中對粒徑和粒徑分布數(shù)值的表示方法也有很大差別[24]。大部分產(chǎn)品使用平均值或D10/D50/D90來表征粒徑(D50指50%樣品的粒徑≤D50數(shù)值,D10、D90以此類推[25]),一些納米混懸劑使用截止粒徑限度(規(guī)定粒徑的上限或下限)來評價粒徑[26]。

    納米制劑的粒徑通常由流體動力學半徑(hydrodynamic radius,Rh)定義,但由于Rh測量的前提是將測量對象假設為實心球體,僅測定Rh并不能對所有納米粒的粒徑進行全面表征,例如,在裝載藥物之前為中空狀態(tài)的脂質(zhì)體和一些棒狀或圓盤狀的納米粒[11]。對這些非實心球體納米粒的粒徑表征有必要測定其回轉(zhuǎn)半徑(radius of gyration,Rg),即納米粒表面微分質(zhì)量的集中點到粒子核心的加權平均距離,以對納米粒的大小和形狀進行準確表征[11]。Rg可以通過光散射、X 射線小角散射和中子小角散射等方法測定[27]。

    3.5.2 粒徑及其分布的群體生物等效性研究納米制劑的粒度可以影響藥物的組織分布和清除[28],造成血藥濃度與靶組織的藥物濃度不同步,此時經(jīng)典藥動學研究不足以評價納米制劑的生物等效性。FDA 針對鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射劑[10]、紫杉醇納米注射劑[29]等發(fā)布的仿制藥指導原則中明確規(guī)定,在工藝研究階段,應對這類特殊注射劑的粒徑大小和分布進行體外群體生物等效性(population bioequivalence,PBE)考察,以評價仿制產(chǎn)品是否比參比制劑更具多變性[30]。

    FDA 提出用混合標度法比較仿制藥與參比制劑的體外PBE,假設受試制劑(test product,TP)和參比制劑(reference product,RP)等效,則有[30-31]:

    其中μT,μR分別是TP,RP 參數(shù)(對數(shù)轉(zhuǎn)換)的總體均值;σTT2,σTR2為TP,RP 組內(nèi)組間總變異,σT02為控制總變異的參數(shù);θp為PBE的上限值。

    臨界值θp的確定依賴于評價標準的建立,θp可表述為[31]:

    上述公式中average BE limit代表生物利用度界限值;εp為方差因素,F(xiàn)DA 指導原則中指出εp與σT0的數(shù)值有待針對具體制劑進一步研究確定。

    根據(jù)相關法規(guī)文獻[6,30-31],結合制劑自身的特點確定樣本量,進行與制劑CQA 相關的體外試驗研究,對得到的試驗數(shù)據(jù)使用公式1 或公式2 進行統(tǒng)計學檢驗(即計算不等式左側95%置信區(qū)間的上限值),小于0 即有95%的把握說明TP與RP 是等效的。除了滿足置信區(qū)間的限度,為排除TP 與RP 不等效的假陽性結果,TP 與RP 的點估計比值應該在0.9 ~1.11(包括邊界值)[6]。

    目前FDA 公布的納米注射劑仿制藥指導原則中 選 擇D10,D50,D90,span[D10,D50,D90無 法充分描述粒徑分布,常用span對其量化,span=(D90-D10)/D50[25]]或多分散系數(shù)作為PBE 的主要考察參數(shù)。在體外使用PBE 方法考察對制劑藥動學影響較大的CQA,結合藥動學指標和臨床終點指標能夠更加全面地評價制劑的療效和毒性,以縮短藥物研發(fā)周期,降低研發(fā)風險。在實際應用中,還可根據(jù)上述方法預測粒徑的等效范圍,以指導仿制納米制劑的處方設計和制備工藝優(yōu)化,在研發(fā)階段即可對藥品質(zhì)量加以控制[6]。因此,建議針對具體產(chǎn)品選擇合適的粒徑及其分布表征技術并對相應測定參數(shù)進行PBE 研究。

    全面表征納米注射劑的CQA,有利于在研發(fā)和生產(chǎn)過程中制訂并實施過程控制策略,有效規(guī)避納米注射劑仿制藥研發(fā)過程中粒度不合理、包封不完全、輔料不穩(wěn)定、藥物突釋等帶來的潛在風險[2,16],確保仿制產(chǎn)品的安全性和有效性。

    4 結語

    從FDA、EMA 等批準上市的產(chǎn)品來看,各國藥監(jiān)部門對其仿制藥的研究大多基于漸進式的原則。在仿制產(chǎn)品的研發(fā)和監(jiān)管過程中,首先保證其同參比制劑的藥學一致性。納米注射劑仿制產(chǎn)品研發(fā)過程中的藥學技術要求主要包括:① 處方及生產(chǎn)工藝原則上應與參比制劑保持一致;②對納米注射劑的粒徑及其分布、形狀、表面特性、包封率/載藥量、體外釋放等CQA 進行全面精確的表征。粒徑及其分布對納米注射劑生物學特性影響較大,其微小變化可能改變給藥后血液循環(huán)中納米制劑的表面屬性等理化性質(zhì),顯著影響納米粒的穩(wěn)定性、體內(nèi)分布和藥物釋放[25],即使納米注射劑仿制藥與原研產(chǎn)品的血藥濃度相似也不足以說明兩者的生物等效性。因此,有必要對粒徑和粒徑分布的相關參數(shù)進行PBE 研究,以補充藥動學指標作為納米注射劑仿制藥體內(nèi)生物等效性評價標準的不足[32]。此外,對粒徑及其分布進行PBE 研究對納米制劑的處方工藝優(yōu)化也有指導意義。在納米注射劑仿制藥與參比制劑藥學一致的基礎上,需要以藥動學對比研究為主線進行非臨床研究,以充分提示仿制產(chǎn)品與參比制劑在藥物釋放、組織分布、藥效和毒性上的一致性,必要時應開展隨機對照臨床試驗研究。

    對生產(chǎn)工藝過程和工藝參數(shù)研究不全面、缺少對納米注射劑CQA 表征參數(shù)的說明與規(guī)范以及納米注射劑CQA 表征方法選擇不當?shù)葐栴}使得納米注射劑一致性評價進展緩慢[33-34]。目前我國正在進行一致性評價的納米注射劑有注射用紫杉醇(白蛋白結合型)、伊立替康脂質(zhì)體、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、注射用兩性霉素B 脂質(zhì)體、蔗糖鐵注射液、右旋糖酐鐵注射液等品種,僅有注射用紫杉醇(白蛋白結合型)通過了一致性評價。對納米注射劑仿制藥的藥學技術要求進行深入研究有利于開展臨床前及臨床研究、縮短仿制產(chǎn)品審評周期以及控制制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量,同時為制訂適合我國納米注射劑仿制藥一致性評價的指導原則提供參考,以提高我國對納米注射劑仿制藥的研發(fā)和監(jiān)管決策能力。

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