慢性阻塞性肺疾病藥物治療的研究進(jìn)展

凌日英

欽州市欽北區(qū)婦幼保健院 廣西 欽州 535000

慢性阻塞性肺疾病（COPD）簡(jiǎn)稱為慢阻肺，是以持續(xù)氣流受限為特征能夠預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限常呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)香煙煙霧等有害氣體或者有害顆粒異常慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）研究報(bào)告指出[2]，至2020年后，COPD將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位。我國(guó)COPD患者人數(shù)眾多且發(fā)病率較高，不僅給患者的正常生活造成嚴(yán)重影響，更給家庭與社會(huì)造成負(fù)擔(dān)。現(xiàn)階段臨床對(duì)于COPD患者的治療主要以藥物為主，并已獲得一定的效果。本文現(xiàn)就COPD治療中的各類藥物應(yīng)用情況進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述如下。

1 病因和臨床表現(xiàn)

當(dāng)前，有關(guān)COPD發(fā)病機(jī)理暫未完全明確。通常認(rèn)為，COPD是多類基因遺傳以及環(huán)境因素互相影響所致的結(jié)果。煙霧、煙草等具備刺激性的物質(zhì)一同作用到肺部，導(dǎo)致肺部產(chǎn)生部分異常反應(yīng)。COPD和肺部、氣管道以及肺血管緊密相關(guān)，主要癥狀是中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主炎癥反應(yīng)。具備釋放炎癥功能的細(xì)胞，和氣管道、肺部之間互相作用，導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)被破壞[3]。除炎癥細(xì)胞外，肺部分泌的蛋白酶與抗蛋白酶失去平衡，氧化以及抗氧化物質(zhì)紊亂是COPD發(fā)生中的重要物質(zhì)[4]。

慢阻肺主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰以及呼吸困難。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)而言，能將該病劃分至穩(wěn)定期、急性加重期共兩個(gè)時(shí)期。穩(wěn)定期患者咳痰、咳嗽以及氣短癥狀較輕，同時(shí)相對(duì)較為穩(wěn)定；處在急性加重期的患者病情不斷惡化，同時(shí)于48h內(nèi)咳痰以及咳嗽等癥狀顯著加重，痰液量明顯增多，呈現(xiàn)出黏稠狀，發(fā)熱情況進(jìn)一步加重[5]。伴隨患者病情加重，可能產(chǎn)生體重降低、食欲減退、精神抑郁和肌肉萎縮等一系列癥狀，對(duì)其生命生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害。

2 藥物治療

2.1 β2受體激動(dòng)劑 此類藥物可通過(guò)與β2受體進(jìn)行結(jié)合發(fā)揮治療作用。β2受體多廣泛分布于機(jī)體氣道平滑肌細(xì)胞當(dāng)中，其受體激活后將導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶的再次激活并使細(xì)胞內(nèi)cAMP催化合成，同時(shí)，患者機(jī)體cAMP水平升高造成氣道平滑肌可持續(xù)保持松弛狀態(tài)，緩解其氣道緊張情況[6-7]。根據(jù)藥物作用維持時(shí)間長(zhǎng)短主要分為短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）及長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）。目前臨床應(yīng)用較多的長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑主要包括沙美特羅、福莫特羅等，維持時(shí)間可超過(guò)12小時(shí)，與SABA及其他藥物相較而言，LABA具有更強(qiáng)的親脂性，通過(guò)穿過(guò)細(xì)胞膜脂質(zhì)層進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)過(guò)水解后逐漸向細(xì)胞膜擴(kuò)散并與細(xì)胞膜上受體結(jié)合，具有起效時(shí)間較長(zhǎng)且作用持續(xù)的特點(diǎn)，一次用藥可持續(xù)較長(zhǎng)的作用時(shí)間，即使是最小的藥物劑量也可幫助患者支氣管在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)處于擴(kuò)張狀態(tài)，可提高患者舒適度及治療依從性[8]；同時(shí)，與腎上腺素受體激動(dòng)劑相較，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，具有更高的安全性。

2.2 抗膽堿能藥 膽堿能受體主要包括煙堿（N）受體及毒蕈堿（M）受體兩種。M多分布于氣道當(dāng)中，如M1、M2、M3受體，M1與M3受體均主要位于氣道平滑肌，通過(guò)乙酰膽堿激活后可發(fā)生支氣管收縮[9-10]；M2受體則多主要在膽堿能節(jié)后神經(jīng)節(jié)末端，可調(diào)節(jié)乙酰膽堿釋放并于激活后發(fā)生負(fù)反饋?zhàn)饔?，有助于舒張支氣管。抗膽堿能藥物可通過(guò)與M2、M3受體聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮舒張支氣管作用并根據(jù)作用時(shí)間分為短效抗膽堿能受體阻斷劑（SAMA）及長(zhǎng)效抗膽堿能拮抗劑（LAMA）。其中，SAMA目前臨床常用藥物主要以異丙托溴銨為主，具有藥物維持時(shí)間長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間吸入不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的優(yōu)勢(shì)[11]。LAMA臨床應(yīng)用較多的則以噻托溴銨為例，是一種長(zhǎng)效選擇性M3型毒蕈堿受體拮抗劑，可通過(guò)擴(kuò)張支氣管發(fā)揮緩解呼吸困難的作用，從而進(jìn)一步延緩病情進(jìn)展及改善患者預(yù)后，相較于異丙托溴銨，噻托溴銨維持時(shí)間可超過(guò)36h，也使目前COPD疾病全球倡議推薦維持治療COPD的首選藥物[12]。在聯(lián)合用藥方面，β2受體及毒蕈堿受體由于在氣道內(nèi)分布不同，將β2受體激動(dòng)劑及抗膽堿能藥聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮增強(qiáng)藥效及協(xié)同作用，同時(shí)有助于減少單一用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)，但在聯(lián)合用藥時(shí)仍應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行選擇藥物種類及使用方式，力求達(dá)到治療效果。在新藥研發(fā)與應(yīng)用方面，由國(guó)外研究人員[13]研發(fā)的新型LAMA藥物瑞維那新對(duì)M3受體具有較高的親和力，應(yīng)用高中低3個(gè)劑量進(jìn)行28dII期臨床研究后顯示，超過(guò)80%患者第一秒用力呼氣容積（FEV1）較極限升高至少100ml，支氣管持續(xù)擴(kuò)張24h，這一研究結(jié)果后續(xù)也獲得了12個(gè)月的III期臨床安全性研究的支持。

2.3 糖皮質(zhì)激素 慢性氣道炎癥存在于穩(wěn)定期COPD患者中，當(dāng)疾病急性發(fā)作時(shí)，慢性氣道炎癥急性加重，這也是COPD急性加重的發(fā)病機(jī)制。糖皮質(zhì)激素可與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后與乙?；?2結(jié)合，使組蛋白處于去乙?；癄顟B(tài)從而抑制炎癥基因的擴(kuò)增，同時(shí)，與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后可進(jìn)一步促進(jìn)抗炎基因的擴(kuò)增，從而發(fā)揮抗炎作用。目前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用主要包括吸入糖皮質(zhì)激素及全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。臨床多以吸入糖皮質(zhì)激素作為COPD的主要抗炎方法，但對(duì)于肺部及全身炎癥的作用目前仍存在爭(zhēng)議。短期內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD進(jìn)行治療可有效降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)并改善患者癥狀，提高其肺功能，但抑制炎癥反應(yīng)的同時(shí)可能導(dǎo)致肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，其潛在不良反應(yīng)還包括結(jié)核病及肺結(jié)核分支桿菌感染等風(fēng)險(xiǎn)的增加[14]；同時(shí)，大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素撤離難度增加，而這也是目前臨床糖皮質(zhì)激素治療中面臨的主要挑戰(zhàn)之一。

2.4 茶堿類藥物 此類藥物包括長(zhǎng)效與短效兩種，是一種快速緩解癥狀的藥物。但由于治療窗較窄且不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，因此不作為治療COPD的首選藥物。在發(fā)揮擴(kuò)張支氣管作用的基礎(chǔ)上，該藥物還可發(fā)揮一定的免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用。聯(lián)合糖皮質(zhì)激素共同應(yīng)用不僅可降低體外支氣管上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，更可激活糖皮質(zhì)激素抗炎活性并加強(qiáng)其抗炎作用。目前國(guó)內(nèi)外正在進(jìn)行COPD急性加重期小劑量茶堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，茶堿在COPD中的應(yīng)用仍有待更多臨床試驗(yàn)的證實(shí)。同時(shí)，部分研究指出[15]，COPD患者免疫失衡及炎癥反應(yīng)是治療難度較高的重要因素之一，能否應(yīng)用藥物調(diào)控免疫失衡也仍是目前臨床研究的重點(diǎn)問(wèn)題之一。

2.5 抗菌藥物 COPD患者使用吸入糖皮質(zhì)激素將明顯增加氣道細(xì)菌負(fù)荷及患肺炎的概率，另外，引發(fā)臨床癥狀加重的病原體也有可能是細(xì)菌或病毒，但是否應(yīng)在COPD急性加重期使用抗生素目前仍未達(dá)成同一意見。目前應(yīng)用抗生素須符合以下三個(gè)條件，即呼吸困難加重、痰量增加及膿性痰；膿性痰內(nèi)在的兩個(gè)典型癥狀；需借助無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)器械進(jìn)行同期治療。臨床對(duì)患者應(yīng)用抗生素時(shí)需對(duì)當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性進(jìn)行詳細(xì)分析后選擇適宜的抗生素，尤其對(duì)于反復(fù)發(fā)生的急性加重及嚴(yán)重氣流受限及應(yīng)用呼吸機(jī)進(jìn)行輔助通氣的患者應(yīng)對(duì)其進(jìn)行痰液培養(yǎng)后選擇適當(dāng)?shù)乃幬?。一般?lái)說(shuō)，抗菌藥物的治療時(shí)間多在5-10d左右，在進(jìn)行治療前應(yīng)考慮是否存在銅綠假單胞菌感染的危險(xiǎn)因素。對(duì)于病情較輕的患者可考慮使用青霉素、第一代或第二代頭孢類抗生素，通過(guò)口服給藥治療。病情較嚴(yán)重的患者則考慮應(yīng)用β酰胺類酶抑制劑、氟喹諾酮類及第二、第三代頭孢菌素類抗生素。對(duì)于存在銅綠假單胞菌危險(xiǎn)因素的患者若機(jī)體功能較好，可考慮口服環(huán)丙沙星治療，若需接受靜脈注射給藥則可選擇環(huán)丙沙星、抗銅綠假單胞菌的內(nèi)酰胺類藥物，同時(shí)聯(lián)合氨基糖苷藥物共同治療[16]。

3 COPD治療原則

COPD治療原則：（1）防止接觸到任何刺激到支氣管的因素，例如戒煙。（2）控制職業(yè)性或者環(huán)境污染，避免或者防止煙霧、粉塵以及有害氣體吸入。（3）抗生素治療：未采取抗生素前進(jìn)行痰液細(xì)菌培養(yǎng)，采取敏感抗生素。（4）采取支氣管擴(kuò)張劑。（5）采取腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[17]。

有關(guān)穩(wěn)定期慢阻肺治療，包含藥物與非藥物治療兩方面，其中藥物治療使用較多的為支氣管舒張劑以及吸入糖皮質(zhì)激素，藥物均為吸入制劑，主張長(zhǎng)期使用，具體應(yīng)結(jié)合患者病情進(jìn)行治療；非藥物治療包含戒煙、氧療、康復(fù)鍛煉、呼吸機(jī)通氣支持和外科手術(shù)等。有關(guān)急性加重期治療，主要是以抗感染為主。在原本的支氣管舒張劑治療基礎(chǔ)上，采取抗生素，同時(shí)可結(jié)合實(shí)際加以糖皮質(zhì)激素、祛痰劑和低流量吸氧等治療[18]。

4 小結(jié)

現(xiàn)階段隨著臨床對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制及影響因素認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入及各類藥品的研發(fā)與應(yīng)用，給COPD患者的治療提供了更多更加安全有效的選擇，但尚沒(méi)有一種藥物可以阻止疾病的進(jìn)展并延緩肺功能的下降，這也在一定程度上反映了肺氣腫及小氣道形態(tài)異常不可逆性及COPD患者炎癥機(jī)制的復(fù)雜性。因此在目前的臨床治療過(guò)程中已將治療目標(biāo)調(diào)整為緩解癥狀，減少急性期發(fā)作，改善患者生活質(zhì)量及降低藥物不良反應(yīng)造成的影響。治療前多需對(duì)COPD患者處于穩(wěn)定期或是加重期進(jìn)行判斷，對(duì)于穩(wěn)定期患者可考慮通過(guò)聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑與抗炎藥物治療，同時(shí)適當(dāng)為患者提供健康教育，告知其日常生活中吸煙或粉塵、刺激性均會(huì)誘發(fā)COPD的發(fā)生與進(jìn)展，因此應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離污染環(huán)境并戒煙；對(duì)于加重期COPD患者來(lái)說(shuō)，可在以上治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗菌藥物，必要時(shí)可聯(lián)合機(jī)械通氣共同治療。選擇藥物時(shí)應(yīng)充分考慮到患者疾病進(jìn)展情況及機(jī)體實(shí)際情況、藥物不良反應(yīng)、治療效果、價(jià)格及患者接受程度等多方面因素，制定針對(duì)性個(gè)性化的治療方案，在確保治療效果的基礎(chǔ)上促進(jìn)患者預(yù)后，改善其生活質(zhì)量。